A ressonância magnética funcional (RMf) dos circuitos cerebrais em pacientes com esquizofrenia revela um processamento anormal das informações em áreas cerebrais ligadas à cognição e à
emoção. As modernas técnicas de pesquisa em psiquiatria possibilitam a colocação de uma “carga” nos circuitos cerebrais, realizando, assim, um tipo de “teste de estresse” psiquiátrico, enquanto se visualiza a atividade dos circuitos cerebrais. A RMf do cérebro pode detectar quase imediatamente a atividade dos neurônios próximos à superfície do cérebro, que consistem, em sua maior parte, em neurônios piramidais do córtex, embora também se obtenha a imagem de algumas áreas mais profundas de substância cinzenta, como o estriado e a amígdala. A atividade dos neurônios assim visualizados no córtex constitui a primeira perna de vários circuitos cerebrais, particularmente neurônios glutamatérgicos, como mostra a Figura 4.27, que atuam dentro de alças de retroalimentação do córtex para o complexo estriatal. Tal informação é retransmitida ao tálamo por meio de um neurônio gabaérgico e, em seguida, de volta ao córtex por outro neurônio glutamatérgico, como alças de retroalimentação corticoestriado talamocorticais ou CSTC. Esses tipos de circuitos cerebrais são “máquinas” de processamento das informações, ativadas por várias tarefas ou cargas impostas a elas, e vê-las brilhar pode literalmente significar estar vendo o cérebro “pensar”.
A função no cérebro é topográfica, o que significa que diferentes circuitos cerebrais processam diferentes tipos de informação. Por exemplo, acredita-se que o córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) esteja mais estreitamente ligado ao funcionamento cognitivo, como resolução de problemas, enquanto se acredita que o córtex pré-frontal ventromedial (CPFVM) – com a amígdala – esteja mais estreitamente ligado ao funcionamento emocional, como o humor. Os neurônios em várias áreas cerebrais “estressadas” com uma “carga” de processamento de informação literalmente acendem uma área específica do cérebro, que pode ser visualizada com as atuais técnicas de neuroimagem. Assim, a realização de um cálculo pode acender o CPFDL, enquanto ver um rosto triste pode ativar o CPFVM e a amígdala.
Estudos realizados em pacientes com esquizofrenia sugerem que eles não conseguem recrutar adequadamente o hipocampo durante a evocação da memória, embora o impulso que parte do hipocampo pareça ser inicialmente alto. Além disso, pacientes com esquizofrenia não parecem ser capazes de ativar apropriadamente o CPFDL durante uma tarefa que exija a memória de trabalho (compare as Figuras 4.41A e 4.41B), e a redução do recrutamento está correlacionada com o agravamento dos sintomas cognitivos (Figura 4.41C). Na verdade, os resultados são um tanto inconsistentes entre vários estudos. Desse modo, parece que a disfunção cortical pré-frontal ou hipocampal na esquizofrenia, provavelmente, seja mais complexa do que apenas “alta” (hiperativação) ou “baixa” (hipoativação), o que pode ser mais bem caracterizado como “fora de sintonia”. De acordo com esse conceito, a ativação excessiva ou insuficiente da atividade neuronal no córtex pré-frontal está subótima e pode ser sintomática, assim como uma corda de violão está desafinada se estiver com muita ou pouca tensão.
Como os circuitos na esquizofrenia podem estar tanto hiperativos quanto hipoativos? Os pacientes com esquizofrenia parecem utilizar mais recursos pré-frontais na execução de tarefas
cognitivas e, mesmo assim, alcançam menor acurácia, já que apresentam prejuízo cognitivo a despeito de seus melhores esforços. Para ter um desempenho quase normal, os pacientes com esquizofrenia recrutam o CPFDL. No entanto, fazem isso de modo ineficiente, recrutando mais recursos neurais e hiperativando esse circuito. Quando têm desempenho ruim, os pacientes com esquizofrenia não recrutam e mantêm adequadamente o CPFDL e, portanto, exibem hipoativação. Assim, os circuitos do CPFDL em pacientes com esquizofrenia podem estar hipoativos e hipofrontais ou hiperativos e ineficientes.
É interessante observar que os irmãos não afetados de pacientes com esquizofrenia podem ter o mesmo processamento ineficiente da informação dos pacientes esquizofrênicos no CPFDL. Embora possam ter um ligeiro grau de prejuízo cognitivo, os irmãos não afetados de pacientes com esquizofrenia não compartilham a síndrome completa da esquizofrenia. Entretanto, exames de neuroimagem revelam que eles podem compartilhar o mesmo funcionamento ineficiente do CPFDL durante a realização de tarefas cognitivas que caracteriza o seu irmão esquizofrênico. Os irmãos não afetados de um paciente com esquizofrenia podem, portanto, compartilhar alguns dos genes de suscetibilidade para a esquizofrenia com o irmão afetado, porém não um número suficiente desses genes de risco para apresentar a síndrome completa da esquizofrenia. A neuroimagem funcional também pode revelar processamento ineficiente da informação em pacientes pré-sintomáticos clinicamente silenciosos destinados a evoluir para a síndrome completa da esquizofrenia. Todavia, são necessárias muitas outras pesquisas para verificar se isso terá alguma utilidade clínica.
Foi também constatado, há muito tempo, que a esquizofrenia apresenta prejuízos na capacidade de identificar e interpretar acuradamente emoções de fontes definidas, como expressões faciais. Esse prejuízo pode se dever ao processamento ineficiente da informação no CPFVM e na amígdala e ser avaliado por meio de neuroimagem da resposta desta ao estímulo emocional, particularmente expressões faciais. A amígdala costuma ser ativada quando o indivíduo olha para faces assustadoras e ameaçadoras ou pela avaliação de quão alegre ou triste um rosto possa estar e procurando fazer corresponder as emoções com os rostos (Figura 4.42). Enquanto controles saudáveis podem ativar a amígdala em resposta a rostos assustadores ou assustados ou emocionalmente carregados (Figura 4.42A), os pacientes com esquizofrenia podem não ter essa capacidade (Figura 4.42B). Isso pode representar uma distorção da realidade, bem como um prejuízo no reconhecimento de emoções negativas e na decodificação de emoções negativas na esquizofrenia. A incapacidade de elaborar a resposta emocional “normal” a um rosto assustador também pode levar à incapacidade de interpretar pistas sociais e a distorções de julgamento e raciocínio na esquizofrenia. Por isso, esses sintomas negativos e afetivos da esquizofrenia talvez se devam, em parte, à falta de processamento emocional em circunstâncias nas quais deveria ocorrer.
Por outro lado, um rosto neutro ou um estímulo também neutro podem provocar pouca ativação da amígdala no indivíduo saudável (Figura 4.43A). Contudo, pode causar uma reação excessiva no
paciente com esquizofrenia (Figura 4.43B), o qual pode julgar erroneamente pessoas de modo negativo ou concluir incorretamente que outra pessoa tem fortes impressões desfavoráveis sobre ele ou que pode até ameaçá-lo. A ativação do processamento emocional na amígdala, quando inadequada, pode acompanhar o sintoma paranoia e levar a prejuízo do funcionamento interpessoal, com problemas de comunicação em âmbito social. Dessa maneira, os pacientes com esquizofrenia podem ter déficits no reconhecimento das emoções, que podem se manifestar como sintomas positivos ou negativos desse transtorno. O endofenótipo biológico subjacente à ativação (ou falta de ativação) da amígdala pode ser avaliado por neuroimagem, quer o paciente esteja apresentando ou não esses sintomas. A avaliação da eficiência do processamento de informações emocionais pode ajudar os médicos a identificarem e compreenderem os sintomas emocionais que os pacientes com esquizofrenia têm dificuldade de expressar.
Figura 4.41 Teste n-back na esquizofrenia. A. Estudos de neuroimagem funcional sugeriram que o processamento da
informação na esquizofrenia está anormal em certas regiões cerebrais. O processamento da informação durante tarefas cognitivas foi avaliado utilizando o teste n-back. Na variante 0-back do teste, apresenta-se ao participante um número em uma tela, e, em seguida, ele deve indicar qual foi esse número. No teste 1-back, apresenta-se um estímulo ao participante, que não responde; após ver o segundo estímulo, o participante aperta, então, um botão correspondente ao primeiro estímulo. O n pode ser qualquer número, estando os números mais altos associados a maior dificuldade. A realização do teste n-back resulta em ativação do córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL). O grau de ativação indica o grau de eficiência do processamento da informação no CPFDL, estando a hiperativação e a hipoativação associadas a um processamento ineficiente da informação. B. Os pacientes com esquizofrenia exibem processamento ineficiente da informação durante desafios cognitivos, como o teste n-back. Para ter desempenho próximo ao normal, esses indivíduos precisam recrutar
maiores recursos neuronais, o que resulta, inicialmente, em hiperativação do córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL). Entretanto, quando submetidos a uma carga cognitiva maior, os pacientes com esquizofrenia não recrutam nem mantêm apropriadamente o CPFDL, com consequente hipoativação. C. O grau de atividade do CPFDL, medido por neuroimagem funcional, correlaciona-se ao número de sintomas cognitivos apresentado pelo paciente.
Figura 4.42 Estímulos de medo e esquizofrenia. A. Normalmente, a exposição a um estímulo emocional, como um rosto
assustador, provoca hiperativação da amígdala. B. Pacientes com esquizofrenia costumam apresentar problemas na capacidade de identificar e interpretar estímulos emocionais. A explicação neurobiológica subjacente pode consistir em processamento ineficiente da informação no sistema ventral. Neste exemplo, a amígdala não foi adequadamente recrutada durante a exposição a um estímulo emocional.
Figura 4.43 Estímulos neutros e esquizofrenia. A. Normalmente, a exposição a um estímulo neutro, como um rosto
neutro, causa pouca ativação da amígdala. B. Os pacientes com esquizofrenia podem julgar incorretamente outras pessoas como ameaçadoras, com hiperativação inapropriada associada da amígdala.