No protocolo de prevenção estudado, verificou-se redução do nível hipocampal de BDNF nos grupos SAL+AMPH; LA20+AMPH e na combinação LA20+Li+AMPH, quando comparados ao grupo controle, entretanto, a significância estatística não foi confirmada[F=1,197; df=3; p>0,05)]. O Lítio apresentou tendência de prevenir a redução de BDNF induzida pela AMPH, verificando-se os seguintes valores da comparação entre os grupos Li+AMPH x Con- trole[F=4,256; df=11; p>0,05] e Li+AMPH x SAL+AMPH[F=5,203; df=11; p<0,05]significante,
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portanto, neste último caso. Verificou-se que entre as doses de LA avaliadas, a dose menor (LA10) gerou um aumento relevante nos níveis de BDNF no (HC), comparativamente ao grupo controle e também na comparação com o grupo SAL+AMPH[F=27,78; df=2; p<0,0001].(Figura 21).
Figura 22 – Níveis de BDNF (Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro) nos Hipocampos dos animais, no Protocolo de Prevenção. As barras representam a média erro padrão da média n = 8 animais por grupo). Sal = Salina; LA10 = Ácido Láurico 10 mg/Kg/dia; LA20 = Ácido Láurico 20 mg/Kg/dia; ANF = Anfetamina; Li = Lítio). p **** 0,0004 (controle versus LA10+ANF), de acordo com a análise de variância, seguida pelo teste post-hoc de Tukey.
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6 DISCUSSÃO DE RESULTADOS
O controle e a redução de peso corporal a partir de determinados tipos de dietas ricas em alguns tipos de gorduras foi verificado em alguns estudos acadêmicos relevantes, como por exemplo, a ingestão de TCMs é benéfica para pacientes com síndrome metabólica porque são absorvidos de forma mais eficiente potencializando o transporte intracelular mitocondrial, portanto são mais cetogênicos que os (TCL),entretanto este tipo de dieta não pode se prolongar por longos períodos devido a grande quantidade de gorduras e baixa ingestão de micronutrientes (SAMPAIO, 2018)(MORAIS et al., ). A verificação que a administração de LA na alimentação dos animais deste estudo culminou com redução do ganho de peso ou até levou a perda de peso, foi clara; corroborando com recente revisão da literatura que identificou 26 artigos e 5 livros-textos publicados entre 2006 e 2016 evidenciando que dieta rica em gordura saturada é estratégia confirmada e eficiente para induzir perda de peso e alterações benéficas do perfil do metabolismo corpóreo em humanos(GOMES et al., 2017).
Este estudo demonstrou de forma marcante o efeito positivo do Ácido Láurico na prevenção de episódios de hiper-locomoção gerado por AMPH; e esse efeito maníaco da anfetamina já foi anteriormente descrito na literatura (MAGALHÃES; FRIES; KAPCZINSKI, 2012)(MACÊDO et al., 2012)(MACÊDO et al., 2013).
Destaca-se o fato de que a dose menor de LA e a combinação da dose maior mais o lítio, em única administração diária, foram efetivas em diminuir o número de cruzamentos, que aumentaram significativamente pela administração de anfetamina.
O óleo de coco ou o LA purificado podem ser considerados novas alternativas de tratamento preventivos do TB e existem trabalhos que buscam confirmar essas opções de suplementações dietéticas ricas em ácidos graxos saturados com fins psicoterapêuticos. Mais estudos nessa área são ansiosamente aguardados, uma vez que efeito anticonvulsivante; no neurotrofismo e na redução de estresse oxidativo, já foram descritos (BRIETZKE et al., 2018). Voltando a considerar a atividade locomotora e analisando o número de levantamen- tos, percebeu-se que a combinação da dose maior de LA mais o Lítio, no protocolo de prevenção, resultou na diminuição significativa no número de rearings após indução com anfetamina, isto portanto aponta, para a possibilidade de aplicação terapêutica dietética do óleo de coco.
O número de ações de auto-limpeza (grooming) também foi afetado pela combinação LA2+Li, levando ao mesmo nível de resposta terapêutica do Lítio+anfetamina. Estes resultados, demonstram de maneira inédita, que LA apresenta uma potencialização no efeito terapêutico
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do estabilizador de humor convencional Lítio em ensaio pré-clínico. Assim, há necessidade de testes apropriados para confirmação destes efeitos em humanos.
O presente estudo também evidenciou um efeito significativamente positivo de LA sobre o rendimento cognitivo dos animais. Sabe-se que importantes estudos tem buscado identificar o valor positivo de uma dieta rica em determinados tipos de gorduras saturadas para o controle da doença de Alzheimer, onde resultados positivos já foram descritos, mas sem elucidação do mecanismo de ação na interferência positiva de correção da cognição(TAYLOR et al., 2018). É fato incontestável que pacientes com TB apresentam degeneração cognitiva em períodos depressivos e maníacos, interferindo de maneira muito séria nas rotinas diárias deles;e que os atuais tratamentos convencionais, com Lítio e Valproato, não estão impedindo este prejuízo neuronal tão grave(KAPCZINSKI et al., 2009).
No modelo em estudo, sabe-se que AMPH é neurotóxica para os animais, levando a sério prejuízo na velocidade de processamento neuronal(VALVASSORI et al., 2010)(GIL- DENGERS et al., 2013). Assim, os resultados do presente estudo foram positivos, já que evidenciou-se uma melhora significativa na memória de trabalho dos animais[p<0,0001]. Tem-se com os resultados obtidos um fator de proteção neuronal, especialmente evidenciado no tra- tamento combinado e preventivo de LA na dose maior com o Lítio. Já foi demonstrado que o óleo de coco rico em LA pode estimular a cetogênese hepática fornecendo uma fonte de energia importante para neurônios com metabolismo da glicose prejudicado, além do mais, pode ocorrer a ativação de astrócitos, indicando que o consumo de óleo de coco pode melhorar a saúde cerebral(NONAKA et al., 2016).
A funcionalidade dos ácidos graxos presentes na dieta é ampla e tem influência importante no metabolismo de células e tecidos, função e capacidade de resposta a sinais hormonais; relevantes regulações são realizadas tais como: estrutura e função de membranas celulares; sinalização intracelular e expressão gênica(CALDER, 2015).
Os dados obtidos no presente trabalho, portanto, corroboram a hipótese de que o Ácido Láurico pode ser uma estratégia viável de prevenção das perdas cognitivas geralmente presentes em pacientes bipolares, no entanto, mais pesquisas nesse campo precisam ser feitas. Vale destacar que, a melhora da proteção cognitiva gerada pelo tratamento com o Lítio em modelos animais de mania do TB induzida por AMPH, pode ser justificada pela melhora das ações neutróficas que já foram demonstradas na literatura(CASTRO et al., 2012)(MACÊDO et al., 2012).O que se percebe de novo neste trabalho é a perspectiva de aprimoramento e tentativa de obtenção da somação de efeitos benéficos preventivos de prejuízos cognitivos pela terapia
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com LA+Li.
O teste do odor do gato, é um experimento válido para avaliar a tendência de exposi- ção ao risco por animais em modelo de mania tratados com anfetamina(WILLIAMS; BARBER, 1990); e sabe-se que; AMPH aumenta consideravelmente a tendência de maior exposição a riscos indicando um comportamento estereotipado(MARKHAM et al., 2006).Portanto, neste trabalho verifica-se um aumento significativo da exposição ao pano com o cheiro do predador, quando os animais são tratados com AMPH (Fig.14); e essa tendência de aumento à exposição ao risco é apaziguada de maneira significativa quando os animais são tratados com Ácido Láurico nas doses estudadas, com lítio e com a combinação LA2+Li.Assim, estes resultados indicam a importante capacidade preventiva de modulação dos comportamentos associados ao medo e a ansiedade nos animais experimentais.
Outro aspecto importante que foi observado, trata-se das concentrações de GSH iden- tificadas nas áreas cerebrais: córtex pré-frontal e corpo estriado. Sabe-se que este componente químico intracelular, o GSH, é importante substância antioxidante reguladora das reações de oxidação e redução nos cérebros(KULAK et al., 2013).Já foi plenamente demonstrado que esta substância é importante para a obtenção de um mecanismo de proteção celular onde a Glutationa peroxidase (GPx) é obtida, evitando assim, danos celulares oxidativos causados por espécies reativas de oxigênio (EROs), espécies reativas de nitrogênio e para a neutralização de toxinas e metabólitos reativos, além de contribuição moduladora do ciclo celular, ativação de receptores e transdução de sinais(KULAK et al., 2013).
O prejuízo nos níveis de GSH foi encontrado quando há a administração de AMPH, algo previamente descrito na literatura(FREY et al., 2006)(MACÊDO et al., 2012),mas uma tendência evidente de recuperação das reservas produzidas de GSH, quando os animais experi- mentais receberam doses preventivas de LA; no entanto; a significância só ocorreu no Córtex pré-frontal quando LA foi combinado com Lítio. No corpo estriado observou-se apenas uma tendência clara de recuperação dos níveis com a dose maior de LA e a dose maior combinada com Lítio e por muito pouco não se alcançou a significância estatística na diferença das médias quando compara-se os grupos SAL+ANF x LA20+ANF (p=0,0544).Portanto, isto indica que LA pode funcionar como uma substância que protege os mecanismos cerebrais de dano oxidativo.
O processo de peroxidação lipídica também é extremamente importante para indicar danos oxidativos nos cérebros dos animais. Sabe-se que a geração de EROs pode estar associada a possíveis reações com ácidos graxos poliinsaturados presentes nas membranas celulares e com lipoproteínas transmembrana, e que, radicais livres derivados podem levar a ruptura da membrana
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celular, disfunção e morte celular(MYLONAS; KOURETAS, 1999); alterações no DNA também são possíveis(MARNETT, 1999). Portanto, destaca-se o papel relevante do marcador biológico, espécie reativa do ácido tiobarbitúrico (TBARS), chamado malondialdeído (MDA) que é um dos mais utilizados para indicar peroxidação lipídica(NIKI, 2009). Este trabalho apresentou resultados inéditos, devido a redução dos níveis de MDA para abaixo dos níveis de controle; com destacada relevância estatística (p<0,005) no CPF com o tratamento combinado LA2+Li no protocolo de prevenção. Na área do CE os resultados também foram relevantes para prevenir o aumento das taxas de MDA no tratamento isolado com LA10 e LA20, corroborando com trabalho, já publicado, que indica benefícios da ingesta aumentada de alguns tipos de gorduras que reduziram o estresse oxidativo e melhoraram a capacidade antioxidante do sangue de alguns atletas(RHYU; CHO; ROH, 2014).
O NO é outro marcador neuroquímico relevante para identificar processos patológi- cos onde há neurodegeneração(LIBERATORE et al., 1999).O subprodutos de NO, tais como: nitrito(NO-2) e nitrato (NO-3) podem ser quantificadas em determinadas áreas cerebrais; e o aumento dessas frações indicam possibilidade de aumento de reações redox com radicais livres, contribuindo para agravamento de doenças psiquiátricas(OZYURT et al., 2014).Outra publicação indicou a relação direta entre o aumento das concentrações de (NO) e o aumento dos níveis de dopamina (DA) na área do corpo estriado(WEST; GRACE, 2000), portanto, o NO tem influencia relevante nos desequilíbrios neuroquímicos. Além do que, em processo inflamatório confirmado há um aumento bem definido na produção de NO, e, subprodutos decorrentes dessa produção aumentada intensificam o processo neurodegenerativo(DUNCAN; HEALES, 2005).
Em suma, a avaliação dos níveis de nitrito deste trabalho indicou a influência positiva de LA preventivo, no córtex pré-frontal, nas duas doses estudadas,pois, há uma tendência de diminuição nos níveis de NO2- no protocolo com adição isolada de salina, quando comparado ao controle e uma redução com significância, quando LA é administrado isolado antes da admi- nistração parenteral de AMPH comparativamente ao controle. O Lítio também foi similarmente efetivo. No córtex pré-frontal, a combinação LA20+Li mostrou a ocorrência da permanência dos níveis de NO-2 em patamar idêntico ao do controle. Já na área estriatal percebeu-se o efeito positivo de LA nas duas doses aplicadas previamente a AMPH. O Lítio foi tão eficiente quanto as doses isoladas de LA. No entanto, a combinação LA20+Li aplicados previamente a AMPH não foram farmacologicamente eficientes comparadas as doses isoladas de LA porque ocorreu uma recuperação significativa dos níveis de NO-2.Assim, como já foi demonstrado que em pacientes com TB há uma alteração nas vias metabólicas da arginina-NO levando a concentrações de NO-2
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muito acima dos níveis normais(YANIK et al., 2004).
Considerando agora os aspectos neuroanatômicos, sabe-se que o surgimento de alte- rações importantes tais como: Diminuição da massa cinzenta no córtex pré-frontal e alargamento dos ventrículos laterais, podem estar diretamente associadas a alterações cognitivas em paciente com TB. Este prejuízo direto interfere na conecção entre os neurônios, e assim, consolidam um grande prejuízo na neuroplasticidade(KAPCZINSKI; QUEVEDO, 2015). Nesse contexto, tem-se a participação importante do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF), uma neurotrofina, coordenando um conjunto de processos durante o desenvolvimento neuronal. As atividades de neurogênese e restauração neuronal, por esta molécula, são conhecidas e bem expressas na área hipocampal do cérebro de animais, onde suas concentrações, ou níveis de expressão, estão diretamente associadas a melhora da memória geral(STRAKOWSKI; DELBELLO; ADLER, 2005).
Um grande escopo de evidências confirmam que o BDNF é uma neurotrofina funda- mental nos mecanismos anotomoneurofisiopatológicos associados ao TB, e que, nos episódios agudos do transtorno psiquiátrico em estudo, principalmente na fase de mania, ocorre diminuição das concentrações desta proteína de sobrevivência e desenvolvimento neuronal(MACÊDO et al., 2013)(KAUER-SANT’ANNA et al., 2009)(FERNANDES et al., 2011).
Em modelo de mania induzido por d-AMPH verifica-se uma redução dos níveis de BDNF na área hipocampal e esse prejuízo é prevenido ou revertido com estabilizadores clássicos de humor tais como Lítio e Valproato de sódio(JORNADA et al., 2010)(FREY et al., 2006)(FUKUMOTO et al., 2001).
Este trabalho obteve um resultado significativo para a dose LA1 preventiva no sentido de aumentar as concentrações de BDNF. E também, LA parece exercer efeitos relevantes evitando decréscimos prejudiciais nos níveis de BDNF nos animais que foram expostos a AMPH. No entanto, existem sérias evidências que apontam para um prejuízo causado por uma dieta rica em gorduras saturadas, culminando com uma diminuição significativa dos níveis de BDNF, comprometendo, assim, a neuroplasticidade e a cognição(WU; YING; GOMEZ-PINILLA, 2004).Outro trabalho também mostrou este prejuízo da dieta rica em gordura; que diminuiu a neurogênese hipocampal e, prejudicou sobremaneira, a proliferação de células progenitoras neurais devido ao aumento da peroxidação lipídica(PARK et al., 2010). A aparente contradição pode resultar do fato de que o LA é um ácido graxo de cadeia média e que a estrutura molecular desta gordura boa, de alguma forma ainda não esclarecida, modula reações do balanço energético da célula e do estresse oxidativo levando a uma otimização do funcionamento celular em nível
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molecular, trazendo benefícios. Este efeito benéfico corrobora com um importante estudo realizado com o ácido graxo Ômega-3 que se mostrou positivo para a modulação dos níveis de BDNF em um modelo de camundongo para doença de Parkinson(BOUSQUET et al., 2009).Além do mais, sabe-se que ácido graxos livres, como LA por exemplo, presentes na dieta contribuem para importantes funções fisiológicas através de determinadas moléculas de sinalização mediadas pelo receptor (FFAR)(Receptor de ácido graxo livre) que é acoplado e proteína G.Análises funcionais revelaram que os FFARs são essenciais para as funções metabólicas, como secreção de hormônios; processo inflamatório e homeostase energética(MIYAMOTO et al., 2016).
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7 CONCLUSÕES
Em suma, a administração de LA causou redução de ganho de peso corporal e até perda de peso nos animais durante o experimento. LA sozinho ou combinado com o Li foi capaz de prevenir alterações comportamentais como hiperlocomoção, bem como na memória de trabalho dos animais. Estes efeitos se justificam, pelo menos parcialmente, pelos efeitos antioxidantes cerebrais e neurotróficos deste ácido observados no presente estudo. Vale destacar que estes resultados são inéditos para o avanço da compreensão dos efeitos estabilizantes do humor observados pelo uso da suplementação dietética com ácido graxo de cadeia média denominado Ácido Láurico ou Ácido dodecanóico. Entratanto, mais estudos são necessários para o entendimento dos possíveis efeitos tóxicos da combinação entre LA e Li. Estas evidências são importantes na condução de novos estudos pré-clínicos moleculares e de mecanismo de ação para posteriores estudos clínicos sobre a atividade de LA no transtorno bipolar.
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