A maioria dos tecidos adultos no corpo humano mantem uma reserva de células estaminais, tendo já sido descritos nichos em diversos tecidos como a pele, o fígado e o intestino (Taupin, 2006).
Até há bem pouco tempo, pensava-se no tecido neural como sendo uma excepção a esta regra. Após a descoberta das CEN na ZSV do VL e na ZSG do GD do hipocampo, passou a admitir-se existência de nichos neuronais (Li e Xie, 2005 e Ma et al., 2005). Sendo as interacções entre os nichos e as células estaminais de extrema importância para preservar a fisiologia normal de um órgão, realizaram-se inúmeros estudos para a sua melhor compreensão (Suh et al., 2009).
A utilização de animais modelo mais simples proporcionou informação celular e funcional adicional sobre estes microambientes especializados, com evidências crescentes de que estes não só acomodam as CEN como se encarregam da manutenção e da regulação da neurogénese no adulto (Ma et al., 2005 e Jordan et al., 2007).
5.1. Constituição dos Nichos Neurogénicos
São cinco os principais componentes celulares dos nichos neurogénicos: as células ependimais, a astroglia, os descendentes imaturos das CEN, os neurónios maduros e as células endoteliais (Jordan et al., 2007).
5.1.1. Células Ependimais
As células ependimais localizam-se ao longo do sistema ventricular, formando uma barreira entre o líquido cefalorraquidiano e o parênquima cerebral. Encontram-se anatomicamente próximas das CEN e regulam a neuroregeneração através da secreção de moléculas como a proteína Noggin, um antagonista das proteínas morfogénicas do osso (BMP) (Jordan et al., 2007).
A proteína Noggin é produzida pelos astrócitos da ZSV e é um poderoso inibidor da neurogénese que aí ocorre. Ao secretarem a Noggin, as células ependimais asseguram a neutralização dos efeitos inibitórios das BMP, sugerindo que o potencial neurogenerativo pode ser regulado pelo aumento ou diminuição da secreção da Noggin e das BMP (Alvarez-Buylla et al., 2002).
Estas células estão também envolvidas na migração dos neuroblastos ao longo da CMR. O batimento dos cílios das células parece regular a concentração de moléculas responsáveis pela orientação da migração dos neuroblastos (Jordan et al., 2007).
5.1.2. Astrócitos
Os astrócitos são uma parte integrante e de extrema importância nos diversos passos da neuroregeneração no cérebro adulto. Desempenham diversas funções, desde a regulação da condução de informação e formação de sinapses até à plasticidade do SN, isto é, a capacidade do SN para alterar a sua forma e função, consoante as exigências ambientais (Ma et al., 2005).
Os astrócitos desempenham um papel estrutural e sinalizante no desenvolvimento dos neurónios. Além de formarem a barreira CMR para a migração dos neuroblastos, regulam também a sua velocidade de migração, através do neurotransmissor GABA (Jordan et al., 2007).
Tanto na ZSG como na ZSV o papel dos astrócitos é crítico. Quando se cultivam CEN sob uma camada de astrócitos derivados do hipocampo, estes exercem um papel na determinação do seu destino em neurónios (Suh et al., 2009).
Os mecanismos pelos quais os astrócitos regulam a neurogénese só agora começaram a ser estudados. Veremos mais à frente, com maior detalhe, de que modo certos factores expressos pelos astrócitos, sendo o factor de crescimento do fibroblasto-2 (FGF-2) e o EGF exemplos relevantes, influenciam a neurogénese (Jordan et al., 2007).
5.1.3. Descendentes Imaturos das CEN e Neurónios Maduros
Estudos recentes sugerem a existência de mecanismos de feedback para os progenitores imaturos modularem o comportamento das CEN. Um dos exemplos é a libertação de GABA por parte dos neuroblastos na CMR, com a consequente diminuição na diferenciação das CEN.
Os neurónios maduros são capazes de responder a estímulos exteriores, alterando a taxa da neurogénese. Os interneurónios libertam GABA na ZSG, sendo este neurotransmissor responsável pela activação da maturação e integração neuronal das células granulares. Neurotransmissores como a serotonina, a dopamina e a acetilcolina libertados pelos neurónios maduros mostraram igualmente a sua importância na regulação da neurogénese (Jordan et al., 2007).
Nichos Neurogénicos
5.1.4. Células Endoteliais
As células endoteliais do cérebro encontram-se na superfície interna dos vasos sanguíneos, geralmente acopladas aos astrócitos, e são o componente maioritário da barreira hematoencefálica.
Em 1999, surgiu a primeira evidência do papel desempenhado por estas células na estimulação da neurogénese quando co-culturas de células da ZSV e células endoteliais revelaram um aumento na produção de neurónios. Mais tarde, foi demonstrado que estas células quando cultivadas com as CEN não só inibem a sua diferenciação como estimulam a sua proliferação. Pensa-se que factores solúveis libertados pelas células endoteliais poderão estar envolvidos nesta regulação. Surpreendentemente, as CEN adultas quando em contacto com células endoteliais podem dar origem também a células endoteliais, mostrando que estas não só regulam o nicho, como são capazes, em condições específicas, de repopular o próprio nicho (Ma et al., 2005 e Jordan et al., 2007).
O envolvimento das células endoteliais e astrócitos sugere que factores que controlam a angiogénese podem também controlar a neurogénese. Diversos factores derivados das células endoteliais, como o Notch e o factor derivado do epitélio pigmentado (PEDF), mostraram regular a neurogénese (Jordan et al., 2007).
5.2. Matriz Extracelular
A matriz celular, apesar da sua extrema importância no nicho neurogénico, é ainda largamente desconhecida. Além de fornecer suporte físico ao nicho neurogénico, tem um outro papel crítico, o do recrutamento das moléculas sinalizadoras responsáveis pela regulação da comunicação intercelular. O facto dos diversos factores se encontrarem em concentrações superiores nos nichos, deve-se, em grande parte, à barreira formada pela matriz (Jordan et al., 2007).
Desta forma, a matriz celular, ao balancear a difusão das diferentes moléculas reguladoras, é igualmente responsável pela regulação da neurogénese.
5.3. Nicho Vascular
A estrutura vascular e o SN estão em contacto íntimo durante todo o processo de desenvolvimento embrionário (Suh et al., 2009). Nas zonas germinais, além de se encontrarem anatomicamente associados, as suas funcionalidades estão interligadas,
sugerindo uma relação próxima entre a angiogénese e a neurogénese, em que os factores derivados da corrente sanguínea influenciam as células estaminais (Kriegstein e Alvarez-Buylla, 2009 e Suh et al., 2009).
Figura 12: Nicho Neurovascular. Imagem da proximidade anatómica entre os vasos sanguíneos, os
astrócitos e os neurónios, no nicho neurogénico. Não sendo um circuito passivo, pelo contrário, os vasos sanguíneos são um tecido rico que regula o processo neurogénico através da secreção de multiplas moléculas angiogénicas.
(Adaptado de Brumm e Carmichael, 2012)
Os contactos entre astrócitos e vasos sanguíneos são estranhamente permeáveis, podendo servir como reguladores da disponibilidade dos factores provenientes das células endoteliais, dos factores de crescimento e das citoquinas, com o consequente controlo da diferenciação e proliferação das células estaminais (Li e Xie, 2005 e Ming e Song, 2011).
Sinalização nos Nichos Neurogénicos