INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 12/11/
1. NOME DO MEDICAMENTO HYCAMTIN 1 mg cápsulas
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém cloridrato de topotecano equivalente a 1 mg de topotecano. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula.
As cápsulas são rosa opaco e impressas com ‘HYCAMTIN’ e ‘1 mg’.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
HYCAMTIN cápsulas é indicado como monoterapia para o tratamento de doentes adultos com recidiva do cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) para os quais a repetição do tratamento com o regime de 1ª linha não é considerada apropriada (ver secção 5.1).
4.2 Posologia e modo de administração Modo de administração
HYCAMTIN cápsulas deve ser prescrito e a terapêutica supervisionada apenas por um médico experiente em quimioterapia.
Posologia Dose inicial
A dose recomendada de HYCAMTIN cápsulas é de 2,3 mg/m2 de área corporal/dia administrada
durante cinco dias consecutivos, com um intervalo de três semanas entre o início de cada ciclo. Se o tratamento for bem tolerado, pode continuar até progressão da doença (ver secções 4.8 e 5.1). A(s) cápsula(s) devem ser engolidas inteiras, e não devem ser mastigadas, esmagadas ou divididas. As cápsulas de Hycamtin podem ser tomadas com ou sem alimentos (ver secção 5.2).
Antes da administração do primeiro ciclo com topotecano, os doentes devem ter, como valores base, uma contagem de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, e uma contagem plaquetária ≥ 100 x 109/l e um nível de
hemoglobina ≥ 9 g/dl (se necessário, após transfusão). Doses subsequentes
O topotecano não deverá voltar a ser administrado a menos que a contagem de neutrófilos seja ≥ 1 x 109/l, a contagem plaquetária seja ≥ 100 x 109/l, e o nível de hemoglobina seja ≥ 9 g/dl (se
necessário, após transfusão).
A prática usual em oncologia para o controlo da neutropenia é, administrar topotecano com outros medicamentos (por exemplo: G-CSF) ou reduzir a dose para manter a contagem de neutrófilos.
Se for escolhida a redução de dose para doentes que apresentem neutropenia grave (contagem de neutrófilos < 0,5 x 109/l), durante sete ou mais dias, ou neutropenia grave associada a febre ou infeção,
ou que tiveram o tratamento adiado devido a neutropenia, a dose deve ser reduzida de 0,4 mg/m2/dia
para 1,9 mg/m2/dia (ou reduzida posteriormente para 1,5 mg/m2/dia, se necessário).
As doses deverão ser igualmente reduzidas se a contagem plaquetária descer abaixo de 25 x 109/l. Nos
ensaios clínicos, o topotecano era descontinuado se a dose necessitasse de ser reduzida para menos de 1,5 mg/m2.
Para doentes com diarreia de grau 3 ou 4, a dose deve ser reduzida em 0,4 mg/m2/dia nos ciclos
subsequentes (ver secção 4.4). Doentes com diarreia de grau 2 podem necessitar de seguir as mesmas normas orientadoras de modificação de dose.
O tratamento pró – ativo da diarreia com agentes antidiarreicos é importante. Casos graves de diarreia podem requerer a administração oral ou intravenosa de eletrólitos e fluídos, e a interrupção da
terapêutica com topotecano (ver secções 4.4 e 4.8). Posologia em doentes com compromisso renal
A dose de topotecano oral recomendada, em monoterapia, em doentes com cancro do pulmão de pequenas células, com depuração da creatinina entre 30 e 49 ml/min é 1,9 mg/m2/dia durante cinco
dias consecutivos. Se for bem tolerada, a dose pode ser aumentada para 2,3 mg/m2/dia em ciclos
subsequentes (ver secção 5.2).
Dados limitados em doentes coreanos com depuração de creatinina inferior a 50 ml/min sugere que pode ser necessária uma posterior diminuição da dose (ver secção 5.2).
A informação disponível é insuficiente para recomendar uma posologia em doentes com depuração de creatinina < 30 ml/min.
Posologia em doentes com compromisso hepático
A farmacocinética de HYCAMTIN cápsulas não foi estudada especificamente em doentes com compromisso da função hepática. Os dados disponíveis com HYCAMTIN cápsulas neste grupo de doentes são limitados para permitir recomendar uma dose (ver secção 4.4).
População pediátrica
A experiência em crianças é limitada, pelo que, não é possível recomendar o tratamento de doentes pediátricos com HYCAMTIN (ver secção 5.1).
Idosos
De um modo geral, não foram observadas diferenças na efetividade entre doentes com mais de 65 anos e doentes adultos mais jovens. Contudo, nos dois estudos com administração de ambos topotecano oral e intravenoso, os doentes com mais de 65 anos a receber topotecano oral sofreram um aumento na diarreia relacionada com medicamento, comparativamente aos que tinham menos de 65 anos de idade (ver secção 4.4 e 4.8).
4.3 Contraindicações
HYCAMTIN está contraindicado em doentes que
têm história de hipersensibilidade grave à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes estão a amamentar (ver secção 4.6)
já têm depressão grave da medula óssea antes do início do primeiro ciclo de tratamento, evidenciada por valores-base da contagem de neutrófilos 1,5 x 109/l e/ou uma contagem
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A toxicidade hematológica está relacionada com a dose e, o hemograma completo, incluindo contagem plaquetária, deverá ser monitorizado com regularidade (ver secção 4.2).
Tal como outros medicamentos citotóxicos, o topotecano pode causar mielossupressão grave. Foi notificada mielossupressão, que conduziu a sepsis, e mortes devidas a sepsis em doentes tratados com topotecano (ver secção 4.8).
A neutropenia induzida pelo topotecano pode causar colite neutropenica. Foram notificados casos fatais devidos a colite neutropenica nos ensaios clínicos com topotecano. Deve ser considerada a possibilidade de colite neutropenica nos doentes que apresentem febre, neutropenia e um padrão compatível de dor abdominal.
O topotecano tem sido associado a notificações de doença pulmonar intersticial (DPI), algumas fatais (ver secção 4.8). Os fatores de risco subjacentes incluem história de DIP, fibrose pulmonar, cancro do pulmão, exposição torácica à radiação e o uso de medicamentos pneumotóxicos e/ou fatores de crescimento de colónias. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas pulmonares indicativos de DPI (por exemplo: tosse, febre, dispneia e/ou hipoxia), e o topotecano deve ser interrompido se for confirmado um novo diagnóstico de DIP.
O topotecano em monoterapia e o topotecano em associação com cisplatina são frequentemente associados com trombocitopenia clinicamente relevante. Este facto deve ser tido em consideração quando se prescreve HYCAMTIN, por exemplo, em casos em que os doentes com risco aumentado de hemorragia tumoral serem considerados para a terapêutica.
Como previsto, os doentes com mau performance status (PS > 1) têm uma menor taxa de resposta e uma incidência aumentada de complicações tais como febre, infeção e sepsis (ver secção 4.8). É importante a correta avaliação do performance status na altura da administração da terapêutica, para assegurar que os doentes não regrediram para performance status 3.
O topotecano é parcialmente eliminado por via renal e o compromisso renal pode levar a um aumento na exposição ao topotecano. Não foram estabelecidos ajustes na dose para doentes a receber
topotecano oral com depuração de creatininainferior a 30 ml/min. Não se recomenda a utilização de topotecano nestes doentes.
Foi administrado topotecano intravenoso a 1,5 mg/m2, durante cinco dias cada três semanas, a um
reduzido número de doentes com compromisso hepático (bilirrubina sérica entre 1,5 e 10 mg/dl). Observou-se uma diminuição na depuração de topotecano. Contudo os dados disponíveis são insuficientes para fazer um ajuste na dose para este grupo de doentes. A experiência da utilização de topotecano em doentes com compromisso da função hepática grave (bilirrubina sérica ≥ 10 mg/dl) é insuficiente. Não se recomenda o uso de topotecano nestes doentes.
Durante o tratamento com topotecano oral, foi notificado diarreia, incluindo diarreia grave que requereu internamento. A diarreia relacionada com topotecano oral pode ocorrer ao mesmo tempo que a neutropenia e respetivas sequelas, relacionadas com o medicamento. É importante alertar os doentes para estes efeitos secundários previamente à administração do medicamento e efetuar um tratamento pró – ativo e antecipado de todos os sinais e sintomas de diarreia. A diarreia induzida pelo tratamento do cancro (DITC) está associada a uma morbilidade significativa e pode pôr a vida em risco. Caso ocorra diarreia durante o tratamento com topotecano oral, aconselha-se os médicos a um tratamento agressivo da diarreia. As normas clínicas que descrevem o tratamento da DITC incluem
recomendações específicas sobre informação e sensibilização dos doentes, reconhecimento dos sintomas de alerta iniciais, utilização de antidiarreicos e antibióticos, alterações na ingestão de fluidos e dieta, e necessidade de internamento (ver secções 4.2 e 4.8).
O topotecano intravenoso deve ser considerado nas seguintes situações clínicas: emese não controlada, transtornos na deglutição, diarreia não controlada, condições clínicas e medicação que possam alterar a motilidade gastrointestinal e a absorção de medicamentos.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não foram efetuados estudos de interação farmacocinética in vivo no ser humano.
O topotecano não inibe as enzimas P450 humanas (ver secção 5.2). Num estudo populacional por via intravenosa, a administração concomitante de granissetrom, ondansetrom, morfina ou corticosteroides não demonstrou ter um efeito significativo na farmacocinética do topotecano total (formas ativa e inativa).
O topotecano é um substrato para ambas ABCB1 (glicoproteína-P) e ABCG2 (BCRP). Os inibidores da ABCB1 e ABCG2 administrados com topotecano oral demonstraram aumentar a exposição ao topotecano.
A ciclosporina A (um inibidor da ABCB1, ABCC1 [MRP-1], e CYP3A4) administrada com topotecano oral aumentou a AUC do topotecano para aproximadamente 2 - 2,5 vezes o controlo. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a reações adversas quando o topotecano oral é administrado com um medicamento que se saiba inibir a ABCB1 ou a ABCG2 (ver secção 5.2). Quando o topotecano é associado a outros quimioterápicos poderá ser necessária uma diminuição da dose de cada medicamento, para melhorar a tolerabilidade. Contudo, ao associar platinos, existe uma interação sequência-dependente distinta, dependendo se o composto platinado é administrado no dia 1 ou 5 do regime terapêutico de topotecano. Se a cisplatina ou a carboplatina for administrada no dia 1 do regime de topotecano, devem ser prescritas doses mais baixas de cada um dos compostos de forma a melhorar a tolerabilidade, comparativamente às doses de cada composto que podem ser
administradas se o composto de platina for administrado no dia 5 do regime com topotecano. A experiência atual da associação de topotecano oral com outros fármacos quimioterapêuticos é limitada. A farmacocinética do topotecano manteve-se na generalidade inalterada quando administrado
concomitantemente com ranitidina.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Contraceção masculina e feminina
Tal como com toda a quimioterapia citotóxica, deverão ser aconselhados métodos contracetivos eficazes quando um dos parceiros é tratado com topotecano.
Mulheres com potencial para engravidar
O topotecano demonstrou, em estudos pré-clínicos, causar letalidade embriofetal e malformações (ver secção 5.3). Tal como outros medicamentos citotóxicos, o topotecano pode causar danos fetais e por isso mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento com topotecano.
Gravidez
Caso o topotecano seja utilizado durante a gravidez, ou caso a doente fique grávida durante a terapêutica com topotecano, a doente deve ser advertida dos riscos potenciais para o feto. Amamentação
O topotecano está contraindicado durante o aleitamento (ver secção 4.3). Embora não se saiba se o topotecano é excretado no leite materno humano, a amamentação deve ser interrompida no início da terapêutica.
Fertilidade
Não foram observados efeitos na fertilidade no macho ou na fêmea nos estudos de toxicidade reprodutiva em ratos (ver secção 5.3). Contudo, tal como outros medicamentos citotóxicos, o topotecano é genotóxico e não podem ser excluídos efeitos na fertilidade, incluindo fertilidade masculina.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, deverá ter-se o máximo cuidado durante a condução ou utilização de máquinas se persistir fadiga e astenia.
4.8 Efeitos indesejáveis
Nos ensaios clínicos que envolveram doentes com recidiva do cancro do pulmão de pequenas células, a dose limite de toxicidade do topotecano por via oral em monoterapia demonstrou ser hematológica. A toxicidade foi previsível e reversível. Não houve sinais de toxicidade hematológica cumulativa ou toxicidade não hematológica.
As frequências associadas com acontecimentos adversos hematológicos e não hematológicos apresentadas são para acontecimentos adversos considerados estar relacionados/possivelmente relacionados com terapêutica com topotecano oral.
As reações adversas estão listadas abaixo, por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta (todos os acontecimentos notificados). As frequências são definidas como: Muito frequentes ( 1/10), Frequentes ( 1/100 e < 1/10), Pouco frequentes ( 1/1000 e < 1/100), Raros ( 1/10 000 e < 1/1000), Muito raros (< 1/10 000), incluindo notificações isoladas e desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Doenças do sangue e do sistema linfático
Muito frequentes: neutropenia febril, neutropenia (ver Doenças gastrointestinais), trombocitopénia, anemia, leucopenia
Frequentes: pancitopenia
Desconhecidas: hemorragia grave (associada com trombocitopenia) Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Raros: doença pulmonar intersticial (alguns casos foram fatais) Doenças gastrointestinais
Muito frequentes: náuseas, vómitos e diarreia (que podem ser graves), que pode conduzir à desidratação (ver secções 4.2 e 4.4)
Frequentes: dor abdominal1, obstipação, mucosite, dispepsia
1Foi notificada a ocorrência de colite neutropenica, incluindo colite neutropenica fatal,
como complicações da neutropenia induzida pelo topotecano (ver secção 4.4). Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Muito frequentes: alopecia Frequentes: prurido
Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes: anorexia (que pode ser grave)
Infeções e infestações Muito frequentes: infeção Frequente: sepsis2
2Foram notificadas mortes devido à sepsis em doentes tratados com topotecano (ver secção
4.4)
Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes: fadiga
Frequentes: astenia, pirexia, mal-estar Doenças do sistema imunitário
Frequentes: reação de hipersensibilidade incluindo erupções cutâneas Desconhecidas: reações anafiláticas, angioedema, urticária
Afeções hepatobiliares
Muito raros: hiperbilirrubinémia
A incidência dos acontecimentos adversos acima listados têm o potencial de ocorrer com maior frequência em doentes que têm um mau performance status (ver secção 4.4).
Os dados de segurança apresentados são baseados em dados integrados de 682 doentes com recidiva de cancro do pulmão a quem foram administrados 2536 ciclos de topotecano oral em monoterapia (275 doentes com recidiva de CPPC e 407 com recidiva de cancro não CPPC).
Hematológicos
Neutropenia: ocorreu neutropenia grave (Grau 4 – contagem de neutrófilos < 0,5 x 109/l) em 32 % dos
doentes em 13 % dos ciclos. O tempo médio até ao início da neutropenia grave foi o Dia 12 com uma duração média de 7 dias. Em 34 % dos ciclos com neutropenia grave, a duração foi > 7 dias. No 1º ciclo a incidência foi de 20 %, no 4º ciclo a incidência foi de 8 %. Ocorreu infeção, sepsis e neutropenia febril em 17 %, 2 % e 4 % dos doentes, respetivamente. Ocorreu morte associada a sepsis em 1 % dos doentes. Foi notificada pancitopenia. Foram administrados fatores de crescimento a 19 % dos doentes em 8 % dos ciclos.
Trombocitopenia: Ocorreu trombocitopenia grave (Grau 4 – contagem plaquetária inferior a 10 x 109/l) em 6 % dos doentes em 2 % dos ciclos. O tempo médio até ao início da trombocitopenia
grave foi o Dia 15 com uma duração média de 2,5 dias. Em 18 % dos ciclos com trombocitopenia grave a duração foi > 7 dias. Ocorreu trombocitopenia moderada (Grau 3 – contagem plaquetária entre 10,0 e 50,0 x 109/l) em 29 % dos doentes em 14 % dos ciclos. Foram administradas transfusões de
plaquetas em 10 % dos doentes em 4 % dos ciclos. Foram pouco frequentes notificações de sequelas significativas associadas com trombocitopenia, incluindo casos de morte devido a hemorragia tumoral. Anemia: Ocorreu anemia moderada a grave (Grau 3 e 4 – Hb ≤ 8,0 g/dl) em 25 % dos doentes (12 % dos cursos). O tempo médio até ao início da anemia moderada a grave foi o Dia 12 com uma duração média de 7 dias. Em 46 % dos ciclos com anemia moderada a grave, a duração foi > 7 dias. Foram administradas transfusões de eritrócitos em 30 % dos doentes (13 % dos ciclos). Foi
administrada eritropoetina a 10 % dos doentes em 8 % dos ciclos. Não Hematológicos
Os efeitos não hematológicos mais frequentemente notificados foram náuseas (37 %), diarreia (29 %), fadiga (26 %), vómitos (24 %), alopecia (21 %) e anorexia (18 %). Todos os casos foram associados independentemente da causalidade. Para os casos graves (grau 3/4 CTC) notificados como
relacionados/possivelmente relacionados com a administração de topotecano a incidência foi diarreia 5 % (ver secção 4.4), fadiga 4 %, vómitos 3 %, náuseas 3 % e anorexia 2 %.
A incidência global de diarreia relacionada com o medicamento foi 22 %, incluindo 4 % com Grau 3 e 0,4 % com Grau 4. A diarreia relacionada com o medicamento foi mais frequente em doentes
≥ 65 anos de idade (28 %) comparativamente àqueles com menos de 65 anos de idade (19 %). Foi observada alopecia total relacionada/possivelmente relacionada com a administração de topotecano em 9 % dos doentes e alopecia parcial relacionada/possivelmente relacionada com a administração de topotecano em 11 % dos doentes.
As intervenções terapêuticas associadas a efeitos não hematológicos incluiram fármacos anti-eméticos, administrados a 47 % dos doentes em 38 % dos ciclos e fármacos antidiarreicos, administrados a 15 % dos doentes em 6 % dos ciclos. Foi administrado um antagonista 5-HT3 a 30 % dos doentes em 24 % dos ciclos. Foi administrada loperamida a 13 % dos doentes em 5 % dos ciclos. O tempo médio até ao início da diarreia de grau 2 ou mais grave foi 9 dias.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9 Sobredosagem
Foram notificados casos de sobredosagem em doentes tratados com topotecano em cápsulas (até 5 vezes a dose recomendada) e com topotecano intravenoso (até 10 vezes a dose recomendada) Os sinais e sintomas observados em caso de sobredosagem foram consistentes com os acontecimentos
indesejáveis conhecidos associados com topotecano (ver secção 4.8). As principais complicações de uma sobredosagem são a supressão da medula óssea e mucosite. Além disso, foram notificadas enzimas hepáticas elevadas na sobredosagem por topotecano intravenoso.
Não exite nenhum antídoto conhecido para a sobredosagem com topotecano. Para uma gestão adicional deve atuar-se conforme clinícamente indicado ou de acordo com as recomendações do centro de intoxicações nacional, caso disponível.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outros Antioneoplásicos, código ATC: L01XX17.
A atividade antitumoral do topotecano envolve a inibição da topoisomerase-I, uma enzima
intimamente envolvida na replicação do ADN porque alivia a tensão de torsão introduzida à frente do garfo de replicação em movimento. O topotecano inibe a topoisomerase-I estabilizando o complexo covalente da enzima com a cadeia clivada do ADN que é um intermediário do mecanismo catalítico. A consequência celular da inibição da topoisomerase-I pelo topotecano é a indução de proteínas
associadas a quebras em cadeia simples do ADN. Recidiva do CPPC
Um estudo de fase III (estudo 478) comparou topotecano oral mais Melhores Cuidados de Suporte (BSC) (n=71) com BSC em monoterapia (n=70) em doentes que tiveram recidiva após terapêutica de primeira linha (tempo médio até progressão [TTP] a partir da terapêutica de primeira linha: 84 dias para topotecano oral + BSC, 90 dias para BSC) e para os quais a repetição do tratamento com quimioterapia por via intravenosa não era considerada apropriada. O grupo de BSC mais topotecano oral teve uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência global comparativamente ao grupo com apenas BSC (Log-rank p=0,0104). O risco relativo não ajustado para o grupo de
sobrevivência média para doentes tratadas com topotecano + BSC foi de 25,9 semanas (IC 95
%: 18,3; 31,6) comparativamente com 13,9 semanas (IC 95 %: 11,1; 18,6) para doentes a receber BSC em monoterapia (p=0,0104).
As autonotificações dos doentes sobre os seus sintomas usando uma avaliação sem ocultação demonstrou uma tendência consistente para benefício dos sintomas com topotecano oral +BSC. Foram realizados um estudo de Fase 2 (Estudo 065) e um estudo de Fase 3 (Estudo 396) para avaliar a eficácia de topotecano oral versus topotecano intravenoso em doentes que apresentaram recidiva ≥ 90 dias após conclusão de um regime prévio de quimioterapia (ver Tabela 1). O topotecano oral e intravenoso foi associado a tratamento paliativo sintomático similar em doentes com recidiva do CPPC sensível, nas autonotificações dos doentes conforme avaliação em escala de sintomas sem ocultação em cada um destes estudos.
Tabela 1. Resumo da sobrevivência, taxa de resposta, e tempo até à progressão em doentes com CPPC tratados com HYCAMTYN oral ou HYCAMTIN intravenoso
Estudo 065 Estudo 396 Topotecano oral Topotecano intravenoso Topotecano oral Topotecano intravenoso (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151) Média de sobrevivência (semanas) 32,3 25,1 33,0 35,0 (IC 95 %) (26,3, 40,9) (21,1, 33,0) (29,1, 42,4) (31,0, 37,1) Risco relativo (IC 95 %) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)
Taxa de resposta (%) 23,1 14,8 18,3 21,9
(IC 95 %) (11,6, 34,5) (5,3, 24,3) (12,2, 24,4) (15,3, 28,5) Diferença na taxas de
resposta (IC 95 %)
8,3 (-6,6, 23,1) -3,6 (-12,6, 5,5) Tempo médio até
progressão (semanas)
14,9 13,1 11,9 14,6
(IC 95 %) (8,3, 21,3) (11,6, 18,3) (9,7, 14,1) (13,3, 18,9) Risco relativo (IC 95 %) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53) N= Número total de doentes tratados.
IC= Intervalo de confiança. População pediátrica
Não foi estabelecida a segurança e eficácia de topotecano oral nos doentes pediátricos. 5.2 Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do topotecano após administração oral foi avaliada em doentes com cancro após doses de 1,2 a 3,1 mg/m2/dia e 4 mg/m2/dia administradas diariamente durante 5 dias. A
biodisponibilidade do topotecano oral (total e lactona) no humano é de aproximadamente 40 %. As concentrações plasmáticas de topotecano total (isto é, forma lactona e carboxilada) e topotecano lactona (agrupamento ativo) no pico, aproximadamente às 2,0 horas e 1,5 horas, respetivamente, e declínio bi-exponencial com tempo médio de vida terminal de aproximadamente 3,0 a 6,0 horas. A exposição total (AUC) aumenta aproximadamente em proporção à dose. A acumulação de topotecano com doses diárias repetidas é pequena ou nula e não existe evidência de uma alteração na
farmacocinética após doses múltiplas. Os estudos pré-clínicos indicam que a ligação do topotecano às proteínas plasmáticas é baixa (35 %) e a distribuição entre as células sanguíneas e o plasma foi bastante homogénea.
A principal via de depuração do topotecano é por hidrólise do anel lactona para formar o anel aberto carboxilato. Para além da hidrólise, o topotecano é predominantemente depurado por via renal, com um componente menor metabolizado a N-desmetilo metabolito (SB-209780) identificado no plasma, urina e fezes. A recuperação global dos produtos relacionados com o medicamento após cinco dias de doses diárias de topotecano foi de 49 a 72 % (média 57 %) da dose oral administrada.
Aproximadamente 20 % foi excretado como topotecano total e 2 % como topotecano N-desmetilo, na urina. A eliminação fecal de topotecano total foi de 33 % enquanto que a eliminação fecal de
topotecano N-desmetilo foi de 1,5 %. No geral, o metabolito N-desmetilo teve um contributo médio de menos de 6 % (intervalo 4-8 %) do total dos produtos relacionados com o topotecano detetados na urina e fezes. Foram identificados na urina O-glucuronidos de ambos, topotecano e N-desmetilo