O papel da leptina nas doenças do Sistema Nervoso Central

Ainda que exerça as suas principais funções a nível do balanço energético do organismo, a leptina está envolvida na fisiopatologia de várias doenças do SNC.

Assim, a falta de leptina em ratos e em humanos conduz a disfunção neuroendócrina, incluindo doenças neurodegenerativas, entre outras.

4.7.1. A leptina e a doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é a doença neurológica mais prevalente nos EUA. É uma doença progressiva, caracterizada sumariamente por um défice neurológico, que inclui perda de memória e declínio cognitivo. Além de apresentarem perda neuronal e de sinapses, os doentes com DA mostram, histologicamente, duas características distintivas: β-amiloide e emaranhados neurofibrilares, compostos por formas de proteína tau hiperfosforilada.

À luz daquilo que se sabe, a deposição de β-amiloide e de emaranhados neurofibrilares é crucial na fisiopatologia da doença. Ora, neste sentido, mostrou-se que a leptina tem um papel na reversão destes dois elementos presentes na DA e resulta em melhores outcomes neurológicos em cada fase da doença.

O tratamento com leptina de células neuronais reduz a quantidade de β-amiloide segregada, de uma forma tempo-dependente e dose-dependente. Além disso, promove o

proteína tau, ela é modulada pela leptina, o que representa uma via significativa de protecção contra a DA.

Assim, existe evidência de que a leptina previne a acumulação tóxica de β- amiloide e de proteína tau fosforilada nos neurónios e tem a capacidade de melhorar a performance em várias tarefas que envolvem a memória, em roedores.

Estudos clínicos recentes mostram que indivíduos com níveis de leptina mais elevados têm um risco muito menor de desenvolver DA, o que está em linha com estudos realizados em ratos e células. Pelo contrário, em ratos com DA, a leptina sérica encontra- se muito diminuída e a injecção direta de leptina no seu hipocampo consegue melhorar o processamento da memória e potenciar e modular a plasticidade sináptica a longo prazo. Assim, analisados todos estes factos, coloca-se a hipótese de que a leptina possa desempenhar um papel de relevo na terapêutica da DA.

4.7.2. A leptina e a doença de Parkinson

Depois da DA, a doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente. A DP é caracterizada por um conjunto de quatro sintomas clássicos: tremor em repouso de baixa frequência, rigidez dos músculos da face e mãos, bradicinésia e, em fases mais avançadas, instabilidade postural.

A leptina mostrou, anteriormente, ser capaz de promover a sobrevivência de células de linhagem neuroblastoma e de células neuronais dopaminérgicas, quando expostas a 1-metil-4-piridino (MPP+), uma neurotoxina específica para células dopaminérgicas, usada em modelos experimentais de DP, por ser capaz de manter os níveis de ATP e o potencial de membrana mitocondrial.

Modelos in vivo mostraram que, após dois meses de exposição à neurotoxina, o comportamento motor é salvaguardado em animais tratados com leptina, em contraste com controlos, que patenteiam degeneração de neurónios dopaminérgicos. Esta salvaguarda ocorre devido à preservação da função nigroestriatal. Além disso, o tratamento com leptina aumentou a expressão de uncoupling protein-2 (UCP-2) e de

uncoupling protein-4 (UCP-4) mitocondriais, dois elementos fundamentais para a

redução do stress oxidativo na mitocôndria e, consequentemente, para o balanço energético.

Descobriu-se que doentes com DP que perdem peso de forma não intencional, os níveis séricos de leptina estão abaixo dos níveis daqueles que mantêm um peso estável, o que é consistente com a diminuição de massa gorda. A perda de peso associada à DP

resultaria, então, em menor massa adiposa, que leva a uma menor síntese de leptina. Esta situação é bem exemplificadora da associação entre baixos níveis de leptina no cérebro e a patogénese da doença neurodegenerativa.

A leptina pode reduzir ou prevenir a apoptose neuronal induzida por uma vasta quantidade de condições patológicas e pode levar a melhores outcomes funcionais em estados de doença neurodegenerativa, especialmente naqueles que estão associados a obesidade e doenças metabólicas.

4.7.3. A leptina e a depressão

A depressão é uma doença mental com importante morbilidade e mortalidade associadas. Actualmente, as terapêuticas farmacológicas principais têm como alvo os sistemas monoaminérgicos. A administração sistémica de leptina tem efeitos comportamentais antidepressivos, ao activar o receptor ObRb no hipocampo, no giro dentado. Pelo mesmo motivo, a supressão de ObRb do hipocampo resulta em comportamentos depressivos e atenua este efeito da leptina e o bloqueio da sinalização de leptina no giro dentado reverte os efeitos antidepressivos da leptina. Estes factos sustentam que a leptina possui um papel comportamental importante, relacionado com o humor.

Em suma, aumentar a sinalização de leptina a nível cerebral, pode representar uma nova abordagem no tratamento de patologia depressiva.

4.7.4. A leptina e o acidente vascular cerebral

Os mecanismos fisiopatológicos da lesão cerebral por alterações isquémicas e de reperfusão estão relacionadas com a deficiência energética de neurónios, com a resposta celular excitatória, com a inflamação e com a cascata de apoptose.

Estudos recentes sugerem que a leptina diminui a lactato desidrogenase nos tecidos e, por conseguinte, diminui o rácio ácido lático/piruvato, resultando na mitigação da acidose, devido ao metabolismo anaeróbico cerebral. Este efeito é revertido pelo LY294002 (inibidor de fosfatidilinositol 3-quinases – PI3K), o que indica que a via de sinalização PI3K/Akt tem um papel muito importante na neuroprotecção mediada pela leptina.

Demonstrou-se que a neuroprotecção exercida pela leptina, em modelo animal de isquémia focal permanente, está associada a modulação da fosforilação da STAT3 em populações celulares diferentes do cérebro afectado. Os efeitos positivos da

administração de leptina em modelos de roedores de AVC isquémico são promissores e de potencial valor terapêutico em humanos. No entanto, são necessários mais estudos clínicos e científicos antes da utilização da leptina na prática clínica, para este fim.