O OR com intervalo de confiança de 95% mostrou um aumento significativo de risco para o genótipo não-nulo da GSTM1 (p=0,031) e para o genótipo AA da MTHFR A1298C (p=0,011), e redução significativa de risco para o genótipo nulo da GSTM1 (p=0,031) e para o genótipo AC do loco 1298 da MTHFR (p=0,047). Para os demais marcadores, os valores não foram significativos (Tabela 17).
Tabela 17: Distribuição dos genótipos dos polimorfismos da Hp, GSTM1, GSTT1, MTHFR C677T e MTHFR A1298C e Odds Ratio (OR) com intervalo de confiança (IC) de 95%.
Genótipos Presença Tamanho amostral (N) Ausência OR (IC de 95%) p-valor Controle LMC Controle LMC Hp 1F-1F 16 4 257 101 0,636 0,425 1F-1S 18 12 255 93 1,828 0,119 1S-1S 28 5 245 100 0,438 0,090 1F-2 36 13 237 92 0,930 0,835 1S-2 93 32 180 73 0,848 0,506 2-2 82 39 191 66 1,376 0,185 GSTM1 M1 176 55 97 50 0,606 0,031 M1+ 97 50 176 55 1,649 0,031 GSTT1 T1 65 21 209 84 0,816 0,473 T1+ 208 84 64 21 1,225 0,473 MTHFR C677T CC 140 46 133 59 0,741 0,193 CT 114 47 159 58 1,130 0,597 TT 19 12 254 93 1,725 0,156 MTHFR A1298C AA 119 61 154 44 1,794 0,011 AC 143 43 130 62 0,630 0,047 CC 11 1 262 104 0,229 0,126
Os p-valores foram gerados pelo teste de correlação do qui-quadrado ( 2), usando o programa SPSS (Statistical Package for
the Social Sciences), versão 15.0.
Verificou-se para o genótipo MTHFR 1298AA, um aumento do risco para o sexo feminino (OR=2,052; 95% CI=1,08-3,92; p=0,028), como também para faixa etária de 20-40 anos (OR=1,980; 95% CI=1,06-4,65; p=0,047) e para indivíduos de pele branca (OR=2,218;
95% CI=1,09-4,51; p=0,026). Em relação a GSTM1, o aumento do risco foi também associado ao sexo feminino (OR=2,505; 95% CI=0,21-0,77; p=0,031) e para indivíduos >60 anos (OR=6,222; 95% CI=1,63-23,76; p=0,006). Indivíduos Hp1F-1S de pele negra também apresentaram aumento do risco (OR=7,200; 95% CI=0,94-54,94; p=0,037).
A diminuição do risco anteriormente apresentada para MTHFR 1298AC e GSTM1 nulo foram também relacionados ao sexo feminino, para MTHFR (OR=0,520; 95% CI=0,27- 0,99; p=0,046) e para GSTM1 (OR=0,399; 95% CI=0,21-0,77; p=0,005). Também se observou para GSTM1 nulo, a diminuição do risco para >60 anos (OR=0,161; 95% CI=0,04- 0,61; p=0,006). Uma diminuição do risco ocorreu no sexo masculino apenas para MTHFR 677CC (OR=0,495; 95% CI=0,26-0,95; p=0,032). Observou-se ainda uma diminuição do risco para indivíduos de pele negra para o genótipo Hp1S-2 da haptoglobina (OR=0,619; 95% CI=0,44-0,87; p=0,011).
6 DISCUSSÃO
A predisposição a doenças, bem como as frequências alélicas de genes farmacogeneticamente importantes, variam consideravelmente nas populações em todo o mundo, provavelmente como resultado de deriva genética ou adaptação a fatores locais seletivos, como o clima e a disponibilidade de nutrientes (SUAREZ-KURTZ, 2004), como o folato.
A disponibilidade de folato, por sua vez, interfere na cascata metabólica desencadeada pela enzima MTHFR. Esta enzima catalisa a conversão irreversível de 5,10- metilenotetrahidrofolato para 5-metiltetrahidrofolato (DUTHIE et al., 2002; MOON et al., 2007), que serve como doador do grupamento metil na remetilação de homocisteína em metionina, que, por conseguinte, é convertida em S-adenosilmetionina (SAM), responsável pela metilação de citocinas específicas no DNA, atuando na regulação da transcrição gênica (DUTHIE et al., 2002).
Como o polimorfismo MTHFR A1298C reside no domínio da enzima S- adenosilmetionina e a carência de folato afeta a expressão desse gene na regulação dos níveis celulares SAM (DUTHIE et al., 2002), os resultados obtidos neste trabalho indicam que, pelo menos para nossa população, o genótipo selvagem MTHFR 1298 (AA) foi associado a um aumento significativo do risco de desenvolvimento da LMC, principalmente para mulheres adultas jovens, enquanto A1298C diminuiu significativamente este risco. Não foi observada associação com o polimorfismo C677T, apesar de encontrarmos uma diminuição do risco para homens com o genótipo 677CC. Os resultados encontrados para os indivíduos heterozigotos MTHFR A1298C indicam a existência de uma provável vantagem adaptativa destes indivíduos em relação aos indivíduos do genótipo tipo selvagem (AA), possivelmente em virtude da redução da quantidade de folato necessária para a regulação da transcrição de seus genes.
Como a S-adenosilmetionina (SAM) está envolvida na metilação de citocinas específicas no DNA e na regulação da transcrição de genes, a deficiência de folato provoca o esgotamento da SAM celular, o que induz a hipometilação do DNA e a expressão do proto- oncogene, podendo resultar em câncer (DUTHIE et al., 2002). Apesar de não terem sido avaliados os níveis de ácido fólico e de homocisteína para os genótipos 1298CC e 1298AC, verifica-se na literatura a existência de uma associação entre níveis mais elevados de homocisteína e menores concentrações de folato no plasma com o genótipo 677TT (van der PUT et al., 1998 ).
A diminuição do risco de desenvolvimento de LMC (HUR et al., 2006) e do risco de recaída após transplante de medula óssea (ROBIEN et al., 2004) também tem sido observada para o genótipo 1298AC nos países asiáticos e caucasianos, respectivamente. Em ambos os estudos, as frequências alélicas e genotípicas foram semelhantes e não heterogêneas, tal como, o verificado nos resultados deste trabalho (p <0,001 no teste de heterogeneidade). Considerando que essas frequências variam entre os grupos étnicos (ROBIEN e ULRICH, 2003), e que a população brasileira como um todo é resultante da mistura interétnica entre europeus, africanos e ameríndios (ALVES-SILVA et al. 2000), estes resultados estão de acordo com o esperado. Além disso, a freqüência do alelo C do polimorfismo MTHFR 1298 varia entre populações da Ásia (0,17-0,19) e da Europa Ocidental (0,27-0,36). Entretanto, apesar da disponibilidade de informações referentes a países asiáticos e europeus, pouco se sabe sobre as freqüências alélicas entre A1298C nas populações sul-americanas e africanas (ROBIEN e ULRICH, 2003), o que ressalta a importância do presente estudo.
Os resultados obtidos neste trabalho indicam que a frequência do alelo C do grupo controle (0,30) foi semelhante à frequência encontrada na Europa Ocidental, enquanto a frequência verificada no grupo de LMC (0,21) foi bastante semelhante à encontrada na África do Sul (GEBHARDT et al., 2001;. ROBIEN e ULRICH, 2003), apesar de ter sido verificado, no presente trabalho, um aumento do risco para os indivíduos de cor branca com genótipo 1298 AA.
Tais resultados indicam que a miscigenação da população brasileira pode ter influenciado a distribuição desse polimorfismo. Identificar os polimorfismos gênicos nesta população poderá ser um acréscimo para melhorar a compreensão de susceptibilidade a esta doença, bem como, a sua progressão, além, da possibilidade de se fazer um ajuste terapêutico. Nesse contexto, o fato da população do Distrito Federal ser formada por uma mistura ampla de migrantes de todas as regiões do Brasil (QUEIROZ, 2006), sua utilização representa de forma bastante efetiva a constituição da população brasileira.
É importante ressaltar que a variabilidade genética em populações humanas pode refletir, em parte, os processos distintos de seleção natural e adaptação às condições ambientais variáveis (BARREIRO et al., 2008). Assim, os desvios do equilíbrio de Hardy- Weinberg podem ser explicados pela seleção natural ou pela ocorrência de uma mistura étnica recente (BARREIRO et al., 2008), o que não se aplica à população brasileira, embora a miscigenação continue a ocorrer. No presente trabalho, foi observado um desvio significativo do EHW para o loco MTHFR 1298 compatível com o excesso de heterozigotos, indicando, mais uma vez, que a heterozigose MTHFR 1298 pode conferir uma vantagem adaptativa aos
indivíduos. Um forte desequilíbrio de ligação entre os polimorfismos MTHFR C677T e MTHFR A1298C foi anteriormente descrito (ROBIEN e ULRICH, 2003), corroborando os resultados do presente estudo, porém nenhuma associação com a LMC foi encontrada para o loco MTHFR 677.
Sabe-se que a seleção positiva do crescimento populacional aumenta a proporção de alelos raros (alelos com baixa freqüência), enquanto a sub-estruturação populacional aumenta a proporção de alelos intermediários (SERRE e HUDSON, 2006). Neste estudo, os grupos controle e LMC foram geneticamente homogêneos em relação à MTHFR C677T, GSTT1 e Haptoglobina. O índice de fixação (FST), que mede o grau de diferenciação genética de subpopulações (NEI 1977) indicou que não houve sub-estruturação da população brasileira estudada, apesar da ligeira diferenciação genética para os locos MTHFR 1298 e GSTM1, que estão em conformidade com as associações encontradas.
A seleção natural pode agir em nível de genes, particularmente, se estes genótipos permitirem uma melhor aptidão com vantagens adaptativas (BARREIRO et al., 2008). Genes sob seleção positiva têm importante papel na sobrevivência humana e afetam fenótipos complexos de relevância médica (BARREIRO et al., 2008). Neste estudo, uma associação com o risco de desenvolvimento de LMC foi encontrada para os genótipos MTHFR 1298AA e GSTM1 não nulo em todos os testes estatísticos realizados, sendo ambos os genótipos relacionados com o risco em mulheres, em conformidade com o descrito pela literatura. Como a MTHFR direciona o fluxo de folatos intracelulares para a conversão de homocisteína em metionina, em detrimento da síntese dos nucleotídeos (ROBIEN et al., 2004), a deficiência de ácido fólico tem sido associada à incorporação de uracila no DNA e a quebras na dupla fita durante o reparo por excisão de uracila, aumentando, assim, o risco de aberrações cromossômicas (ROBIEN e ULRICK, 2003).
A deficiência de ácido fólico, como a provocada pelo consumo de álcool, afeta a atividade celular de SAM e os níveis de homocisteína (MA et al., 1997; DUTHIE et al., 2002; PARADISI et al., 2004.), sugerindo a homocisteína como um marcador para o câncer (ÖZKAN et al., 2007). Foi também atribuída à atividade enzimática de SAM a característica de antídoto contra a toxicidade do estrógeno fisiológico hepatobiliar em mulheres suscetíveis (FREZZA et al., 1988). Sabe-se ainda que a hiperhomocisteínemia está associada com a diminuição dos níveis de folato e glutationa total (ÖZKAN et al., 2007), um tripeptídeo essencial para a remoção de peróxido de hidrogênio e peróxidos lipídicos das células através da glutationa peroxidase e por desintoxicar carcinogéneos ambientais, pela GST (JÚNIOR et al., 2001).
Embora a metodologia empregada neste estudo não permita distinguir entre os tipos homozigotos selvagens (+/+) e heterozigotos (+ / ) na genotipagem do polimorfismo GST M1 e T1, este tipo de PCR é o método de genotipagem padrão, relatado com algumas variações relacionadas à utilização de uma PCR multiplex incluindo os controles positivos. O genótipo não-nulo GSTM1 já foi relatado com maior freqüência em pacientes LMC do que em controles em um estudo realizado com japoneses (HISHIDA et al., 2005). Além disso, os estudos realizados anteriormente avaliaram o risco para LMC apenas para o genótipo GSTM1 nulo ou em combinação com GSTT1, deixando de investigar existência do risco para o genótipo GSTM1 não nulo(LÖFFLER et al., 2001;. HISHIDA et al., 2005;. LOURENÇO et al., 2005;. MONDAL et al., 2005. ; BAJPAI et al., 2007; SOUZA et al., 2008;. TASPINAR et al., 2008), talvez, porque seja curioso verificar que a presença de uma enzima que atua na detoxificação de carcinógenos possa aumentar o risco de se desenvolver o câncer, enquanto sua ausência possa ter um efeito protetor.
No entanto, para o estudo do polimorfismo GSTM1, além do alelo nulo, existem outros dois alelos para este loco, GSTM1A e GSTM1B, que diferem pela substituição de um par de bases (COTTON et al., 2000). Embora não exista evidência de diferença funcional entre esses alelos (COTTON et al., 2000), essa suposição pode não ser justificada, uma vez que estudos em pacientes com cirrose biliar primária apresentam as freqüências dos fenótipos GSTM1A e GSTM1B significativamente diferentes em casos e controles. Também tem sido sugerido na literatura que os indivíduos com dois alelos positivos podem ter maior proteção que GSTM1 heterozigotos (+/-) (DAVIES et al, 1993;. FRYER et al, 1993), entretanto, isso precisa ser melhor investigado, pois, além das diferenças interétnicas nas freqüências alélicas GSTM1, há diferenças intra-étnicas.
Homozigotos GSTM1 nulos têm sido relatados na frequencia entre 22-67% em indivíduos saudáveis em diferentes etnias no mundo, com frequências mais baixas em Afro- americanos e indianos, e maior frequência em caucasianos e asiáticos (REBBECK, 1997; MISHRA et al., 2004; MONDAL et al., 2005;. COTTON et al., 2000; HIRAGI, 2011), apesar de uma freqüência de 64-100% também ter sido relatada na Oceania (REBBECK, 1997). Em afrodescendentes brasileiros estas freqüências ocorrem entre 47-58% (REBBECK, 1997; GATTÁS et al., 2004; KVITO et al., 2006; HIRAGI et al., 2011), em ameríndios, variando de 52-55% (HIRAGI et al., 2011), na população urbana brasileira 35-63% (SANTOVITO et al., 2008; MACIEL et al., 2009; MIRANDA-VILELA et al., 2010;. HIRAGI et al., 2011) e, em atletas corredores brasilienses, numa freqüência em torno de 64% (AKIMOTO et al., 2010;. MIRANDA-VILELA et al., 2011). Embora o loco GSTM1 esteja localizado perto do loco
MTHFR, pelo menos em nosso estudo, não houve desequilíbrio de ligação entre o loco MTHFR (C677T e A1298C) e o loco GSTM1.
Apesar de nossos resultados indicarem uma vantagem adaptativa para os genótipos nulos GSTM1 e também um risco aumentado para a LMC no genótipo GSTM1 não nulo, a seleção em outra área do gene GSTM1 (como discutido acima) ou em outro gene localizado nas imediações do gene GSTM1 não pode ser descartada. O loco GSTM1 (1p13.3) está próximo do loco NRAS (1p13.2), um proto-oncogene que faz parte do p21 RAS, subfamília de pequenas proteínas GTPases que regula a proliferação celular da organização do citoesqueleto e de outras redes de sinalização, e é o alvo mais freqüente de mutações ativadoras de câncer (OLIVEIRA et al., 2007). O oncogene NRAS, quando ativado por mutações de ponto, está envolvido com uma variedade de tumores humanos, incluindo LMA e LMC (CHIN et al., 1992;. MIYAUCHI et al., 1994). Embora não tenha sido genotipado o gene NRAS, um possível desequilíbrio de ligação entre este gene e os locos GSTM1 não pode ser descartado, principalmente porque nosso estudo também mostrou aumento do risco da LMC para a faixa etária de > 60 anos, visto que a incidência de câncer aumenta com a idade, como conseqüência da duração da carcinogênese e devido a uma exposição mais prolongada a substâncias cancerígenas (ANISIMOV, 2007). Assim, a GSTM1 e as NRAS devem ser investigadas em conjunto no contexto do câncer, relativa a um possível desequilíbrio de ligação para evitar associações espúrias.
Como a expressão de BCR-ABL estimula a produção de espécies reativas de oxigênio (EROS) em células progenitoras hematopoéticas (SATTLER et al., 2000.) e tais EROs estão envolvidas na inicidência e na promoção da carcinogênese (BOREK, 2004; SENTHILKUMAR et al., 2008), o polimorfismo da Hp tem sido investigado em leucemias, sugerindo uma associação do gene Hp * 1 e do fenótipo Hp1-1 com LMA, LMC e LLA. Entretanto, o significado deste polimorfismo em leucemias tem apresentado resultados controversos (NEVO e TATARSKY, 1986, MITCHELL et al., 1988; CAMPREGHER et al., 2004). Apesar do pequeno tamanho amostral e do intervalo de confiança consideravelmente grande, os resultados do presente trabalho indicaram um aumento de risco de LMC em indivíduos de pele negra com genótipo Hp1F-1S e uma diminuição do risco em indivíduos do genótipo Hp1S-2. O desvio observado do EHW foi devido principalmente a um maior número de indivíduos 1F-1F e a um menor número de indivíduos 1F-1S e 1F-2 do que o esperado, indicando a existência de diferenças nas respostas biológicas entre os alelos da Hp * 1 e, portanto, a impossibilidade de tratá-lo como um único bloco nos estudos de associação.
Em conclusão, uma associação com o risco de desenvolvimento de LMC foi encontrada para os genótipos MTHFR 1298AA e GSTM1 não nulo, enquanto os genótipos MTHFR 1298AC e GST M1 nulos diminuíram esse risco em todos os testes estatísticos realizados. Os resultados indicaram também uma possível seleção a favor de heterozigotos para o loco MTHFR 1298. A variabilidade em populações humanas pode refletir, em parte, os processos distintos de seleção natural e adaptação às condições ambientais variáveis. Como a população brasileira é muito desigual e heterogênea, os resultados deste estudo indicaram que, ao menos para a população brasileira, esses dois locos são importantes no contexto da LMC e precisam ser mais profundamente investigados, relacionando-os com diferentes doses de folatos sérico e diferentes dados clínicos.
7 CONCLUSÕES
A análise dos polimorfismos MTHFR C677T, A1298C, GSTM1, GSTT1 e Haptoglobina em indivíduos com LMC, utilizando um estudo caso-controle, permitiu concluir que:
Para os genótipos MTHFR 1298AA e GSTM1 não nulo observou-se um aumento do risco de desenvolvimento de LMC;
Verifica-se um risco reduzido de desenvolvimento de LMC para os genótipos MTHFR 1298AC e GST M1 nulo em todos os testes estatísticos realizados. Além disso, os resultados indicaram também uma possível seleção a favor de heterozigotos para o loco MTHFR 1298,
A análise do polimorfismo MTHFR C677T revelou uma diminuição do risco apenas para indivíduos do sexo masculino com o genótipo MTHFR 677CC,
Não foi observada associação para o polimorfismo GSTT1 nesta população; Para o polimorfismo da Haptoglobina observou-se um aumento do risco de LMC para indivíduos de pele negra com genótipo Hp1F-Hp1S e uma diminuição do risco para os indivíduos do genótipo Hp1S-Hp2, apesar do pequeno tamanho amostral e do intervalo de confiança ser consideravelmente grande.
8 CONSIDERAÇÕES FINAIS E PESPECTIVAS FUTURAS
A Leucemia Mieloide Crônica foi o primeiro câncer a ser associado a um marcador citogenético específico e, com o advento de novas tecnologias aplicadas à medicina, pôde ser investigada a nível molecular. Assim, diversos estudos associaram o acompanhamento ambulatorial e o diagnóstico molecular com o objetivo de obter uma melhor compreensão da progressão da doença.
Atualmente, apesar das técnicas de seqüenciamento genético serem aplicadas principalmente no meio acadêmico, investigadores clínicos da LMC em todo mundo utilizam- se de tais técnicas para identificar novas mutações no gene BCR-ABL. Tais mutações se constituem no principal mecanismo subjacente à resistência aos ITK e sua identificação é muito importante para a definição da terapêutica adotada no tratamento.
Uma parte considerável do recente esforço de pesquisa em genética humana concentrou-se no objetivo de responder qual o efeito das diferenças alélicas no risco de doenças, o quanto os alelos em diferentes SNPs interagem na determinação do risco e em que grau as interações genótipo-ambiente são importantes. O desafio não é apenas identificar os genes que podem estar envolvidos, mas o papel que eles têm na mediação do risco.
Nesse aspecto, a investigação da influência de polimorfismos genéticos, principalmente aqueles em que se conhece alguma relação de risco, quando associados aos dados clínicos podem contribuir enormemente para a obtenção de respostas às muitas questões ainda não esclarecidas relacionadas à LMC.
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