P OLIMORFISMOS NA COMT

A catecol-O-metiltransferase é outro gene alvo para a farmacogenómica nesta patologia. Está localizado no cromossoma 22 e codifica duas diferentes formas da proteína COMT, uma solúvel (S-COMT) e uma ligada à membrana (MB-COMT), sendo esta última a mais predominante no cérebro. 82 Sabe-se ainda que os níveis enzimáticos de COMT são altamente polimórficos, que os polimorfismos encontrados apresentam diferenças étnicas e que diferenças na atividade da COMT podem afetar a suscetibilidade individual à DP. 92

Um dos polimorfismos do gene COMT mais estudado é a substituição de uma guanina (G) por uma adenina (A) no exão 4 (G1947A ou rs4680), o que resulta na substituição de uma valina (Val) por uma metionina (Met) na posição 158 da MB- COMT (Val158Met). Esta substituição origina uma proteína termolábel de baixa atividade - alelo A (alelo A COMT L/L), em oposição ao alelo G de elevada atividade (alelo G ou COMT H/H). 82, 87, 93 Vários estudos de associação têm sido realizados para investigar a relação entre o polimorfismo no gene COMT e o risco de desenvolver doença de Parkinson. Na tabela 15 estão indicados alguns desses estudos realizados. 92

Tabela 15 – Estudos que relacionam o polimorfismo no gene COMT e a doença de Parkinson

Abreviações: C, controlo; DP, doença de Parkinson, UK, Reino Unido; HK, Hong Kong. Fonte: (92)

Num artigo publicado por Kiyohara et al. (2011) utilizando uma população Japonesa, foi observada uma associação positiva entre o genótipo L/L e o risco de DP, em comparação com o genótipo H/H (RP=1.86, 95% CI=.98 – 3.50; tabela 16) ou com pelo menos um alelo H (RP = 1.70, 95% CI=1.12 – 2.58). Estes resultados apoiam os reportados por Kunigi et al. (1997), ou seja, o genótipo COMT L/L aumenta a suscetibilidade de doença de Parkinson na população Japonesa. 94

Tabela 16 – Associação do polimorfismo na COMT e a doença de Parkinson

*RP ajustado através da idade, género, status de fumador, status de álcool e exposição a pesticidas. Abreviaturas: n,

Como a COMT degrada a dopamina e fármacos dopaminérgicos, como a levodopa, são utilizados como arsenal terapêutico na Doença de PArkinson inibidores da COMT, que têm mostrado um efeito benéfico no tratamento da doença. Então, era de esperar uma associação entre o genótipo da COMT com maior atividade (alelo G) e a suscetibilidade da DP, em vez do genótipo de menor atividade (alelo A). Porém, é importante ter em conta que o efeito benéfico da utilização de inibidores da COMT no tratamento da DP apenas é estabelecido devido à redução de flutuações motoras e da estabilização dos níveis sanguíneos da levodopa. Além disso, uma vez que a dopamina e outras catecolaminas são metabolizadas pela COMT e MAO, uma diminuição da atividade da COMT pode conduzir a um aumento do metabolismo das catecolaminas pela MAO e, desta forma, aumentar o stresse oxidativo prejudicial para os neurónios. Assim sendo, é vantajoso avaliar o efeito dos dois polimorfismos da COMT e MAO-B na suscetibilidade da DP. 95

Torkaman-Boutorabi et al. (2002) para além de determinar a associação entre os genótipos da MAO-B e da COMT na suscetibilidade da DP, também averiguou o efeito aditivo dos polimorfismos nos genes COMT e MAO-B na DP, na população Iraniana. No que diz respeito ao efeito dos genótipos da COMT na suscetibilidade da DP não foi encontrada qualquer associação significativa entre o genótipo L/L e o risco de desenvolver DP. 87 Já no que diz respeito ao efeito aditivo dos polimorfismos nos dois genes, foi identificada uma maior incidência, embora sem significado estatístico, da combinação do alelo A da MAO-B com o genótipo COMT L/L (RP= 0.48; 95% Cl 0.21-1.20, p=0.08), resultando numa maior metabolização da DA pela MAO-B e consequente aumento do stresse oxidativo que, por sua vez, aumenta a suscetibilidade para a DP. 87 Em contradição com os resultados deste estudo refiro a análise realizada numa população Tailandesa e conduzida por Wu et al. (2002) na qual sugeriu um aumento da associação entre os doentes com o alelo G da proteína MAO-B e a DP quando o genótipo COMT L/L está presente. 87, 96

É também sabido que a distribuição do genótipo COMT varia com a etnia. Há dados que indicam que 25% da população Caucasiana apresentam o genótipo COMT L/L, 25% são homozigóticos para o alelo G da COMT (COMT H/H) e 50% são heterozigóticas (COMT H/L). A frequência do genótipo COMT H/H no sudoeste Asiático é semelhante à frequência reportada para os Caucasianos (25%), mas a

frequência reportada para a população do noroeste Asiático e Africano é apenas de 10%.97 Especula-se ainda que diferenças étnicas possam refletir diferentes interações gene-ambiente, interações gene-gene que possam alterar a suscetibilidade para a DP e explicar diferenças nos resultados apresentados nos estudos acima. 94

Yiguan Wang e Xiaorong Yang (2012) conduziram uma meta-análise incluindo 24 estudos (tabela 17) utilizando como amostra total indivíduos de diferentes etnias. Nesta meta-análise não foi observada nenhuma evidência que suporte a associação significativa entre o alelo A da COMT e a suscetibilidade da DP quando comparado com o alelo G (RP = 0.98, 95% CL [0.92, 1.05]). Fizeram também uma análise estratificada de acordo com a região geográfica, mas também não observaram qualquer associação entre o alelo A e a DP nos três subgrupos analisados: Ásia (RP= 1.02, 95% CL [0.93, 1.12]), Europa (RP= 0.92, 95% CL [0.83, 1.03]) e Norte da América (RP= 01.10, 95% CL [0.88, 1.37]). É importante referir que na análise estratificada por regiões, a África não foi incluída devido à ausência de estudos publicados. Apesar de nesta meta-análise não ter sido observada qualquer associação entre Val158Met e a DP, não é excluída a possibilidade de este polimorfismo constituir um fator de risco para a DP visto que os autores não tiveram em conta a interação com outros genes potencialmente envolvidos na patogenia da DP. 93

Tabela 17– Características dos estudos incluídos na meta-análise

Apesar de em alguns estudos observarem uma associação entre o genótipo COMT L/L e a suscetibilidade da DP na população Japonesa, esta associação não foi confirmada nos Caucasianos e outras populações. Assim sendo, não se pode retirar nenhuma conclusão quanto a associação da COMT e o risco de DP. 10