Papel das Tregs na infecção pelo HTLV-1

A dinâmica da população de Tregs nas infecções pelo HTLV-1 tem se mostrado controversa. Inicialmente, Jacobson e colaboradores (Yamano et al., 2005) observaram que pacientes com PET/MAH apresentam frequência reduzida de células FoxP3+ na população de células T CD4+CD25+ do sangue periférico, se comparados com ACs e indivíduos saudáveis. Também demonstraram que a infecção de Tregs por HTLV-1 afeta a expressão de FoxP3, sendo este efeito decorrente da expressão de Tax, conforme demonstrado por ensaios de transfecção utilizando células T CD4+CD25+ de indivíduos saudáveis. Este fenômeno se mostrou restrito a ação de Tax, pois células transfectadas com o gene env de HTLV-1 não apresentaram tal interferência (Yamano et al., 2005). Adicionalmente, foi relatado que a freqüência de células T CD4+CD25+FoxP3+ correlaciona negativamente com a CPV de HTLV-1, sugerindo que a interferência com Tregs contribuiria para o desenvolvimento de distúrbios inflamatórios nos indivíduos infectados (Oh et al., 2006). Posteriormente, Michaëlsson et al. (2008) confirmaram estas observações, demonstrando que a frequência de células CD127−/low na população de células T CD4+CD25high se encontrava reduzida em pacientes com PET/MAH.

Por outro lado, Bangham e colaboradores (Toulza et al., 2008) relataram que indivíduos infectados pelo HTLV-1 apresentam freqüências elevadas de células T CD4+FoxP3+, se comparados a indivíduos saudáveis, e isto correlacionava negativamente com a taxa de lise in vitro de células autólogas infectadas pela ação de CTLs. Outros grupos de pesquisa obtiveram dados semelhantes. Best et al. (2009) descreveram que pacientes com PET/MAH apresentam frequência aumentada de Tregs CD4+FoxP3+ e frequências reduzidas de DCs plasmocitóides em comparação aos ACs, e que indivíduos com PET/MAH e ACs com CPV alta apresentam perfis equivalentes de respostas inflamatórias. Toulza et al. (2010) sugerem que este aumento da frequência de células T FoxP3+ é induzido pela quimiocina CCL22, que está envolvida com a migração e sobrevivência de Tregs, e foi detectada em altos níveis no plasma de indivíduos infectados, sendo produzida principalmente por células infectadas expressando Tax. Com relação ao estado funcional destas células, pacientes com PET/MAH apresentam níveis elevados de Tregs ativadas, que são definidas como células T CD4+CD45RA(−)FoxP3high, que

expressam altos níveis de CTLA-4 e são imunossupressoras, enquanto ACs apresentaram frequências aumentadas de células não-Tregs secretoras de citocinas, caracterizadas como células T CD4+CD45RA(−)FoxP3low (Satou et al., 2012), que não apresentam expressão estável de FoxP3, não exibem função supressora in vitro, secretam IL-2 e IFN-, e apresentam potencial de diferenciação em células Th17 (Miyara et al., 2009).

Dessa forma, as hipóteses formuladas por diferentes grupos de pesquisa acerca do papel das Tregs na modulação da função de CTLs na infecção pelo HTLV-1, e na manutenção de um estado assintomático, têm se mostrado contraditórias. Enquanto alguns grupos indicam que a frequência de Tregs se encontra aumentada na infecção pelo HTLV-1, e sugerem que a supressão de CTLs HTLV-1-específicas permite a fuga de células infectadas da vigilância do sistema imune, resultando no aumento da CPV (Toulza et al., 2008; Best et al., 2009; Toulza et al., 2010), que é considerada fator de risco para o desenvolvimento da PET/MAH (Nagai et al., 1998; Silva et al., 2007), outros grupos afirmam que a frequência de Tregs estaria reduzida, permitindo a ocorrência de respostas exacerbadas de CTLs contra células infectadas, o que representa um dos fatores da lesão neurológica na PET/MAH (Yamano et al., 2005; Oh et al., 2006; Michaëlsson et al., 2008).

Existem diferentes mecanismos postulados para explicar a desmielinização e morte de células do SNC na medula espinhal de pacientes com PET/MAH. Acredita- se que a lesão resulte não da morte de neurônios decorrente da infecção viral, ou de mecanismos de autoimunidade, e sim da reação inflamatória desencadeada pelo reconhecimento de células T infectadas por linfócitos T citotóxicos CD8+ no SNC, com consequente liberação de citocinas proinflamatórias, como o TNF-, cujo efeito em altas concentrações pode induzir a morte celular por apoptose, provocando indiretamente a lesão medular (Hollsberg & Hafler, 1992; Araújo & Silva, 2006; Olière et al., 2011). Contudo, o evento ou mecanismo que promove o desequilibrio do estado assintomático e desencadeia o desenvolvimento de doenças ainda é desconhecido.

Tem sido proposto que a CPV de HTLV-1, que em altos níveis é considerada fator de risco para o desenvolvimento de doenças, é determinada por processos de

seleção positivos e negativos das células infectadas (Bangham et al., 2009). Eventos como a expressão de genes virais, tais como tax e HBZ, que estão envolvidos na proliferação e sobrevivência das células infectadas, e a ação supressora de Tregs atuariam positivamente na manutenção da CPV durante a fase crônica da infecção. Por outro lado, células expressando antígenos virais seriam negativamente selecionadas pela intensa resposta de CTLs específicas, comumente presente nos indivíduos infectados pelo HTLV-1, estimulando a produção de citocinas inflamatórias (Asquith & Bangham, 2008). Por isso, a expressão proviral em si, que é influenciada pelo sítio de integração, a frequência de Tregs e o perfil de produção de citocinas provavelmente são fatores determinantes para a patogênese da PET/MAH. Dessa forma, a identificação precoce dos indivíduos infectados pelo HTLV-1 que estão evoluindo e possuem maior risco de desenvolver doença é um dos maiores problemas de saúde pública relacionados a esta infecção. Portanto, a identificação de marcadores biológicos que auxiliem no prognóstico dos indivíduos infectados, com maior risco para o acometimento neurológico, possibilitaria um melhor acompanhamento clínico, assim como o início precoce de medidas terapêuticas, diminuindo o impacto social da infecção pelo HTLV-1.