5. PARTE EXPERIMENTAL
5.2. Parte experimental referente a seção 3.1 Síntese de Indolizinas
5.2.1. Preparação do catalisador 6,7-Diidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-7-
ol (BIA)
Em um balão de 250 mL contendo 6,52 g (1,0 equiv., 96 mmol) de imidazol comercial dissolvido em 1,4-dioxano (100 mL) foi adicionado 0,40 mL de ácido acético (6,8 mmol, 7 mol%), 9,8 mL (1,5 equiv., 146,8 mmol) de acroleína. A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética por 36 h e monitorada por CCD até que a reação não apresentasse mais evolução. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o bruto redissolvido em isopropanol fervendo, até dissolução completa. A mistura foi deixada resfriando a t.a. por 1 dia e em seguida resfriada à 0 ºC por mais 24h e filtrado em funil de Büchner para fornecer 6.53 g do catalisador, na forma de um sólido branco em 55% de rendimento. Ponto de fusão: 152-154 ºC. RMN de 1H
(500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.2 Hz,
1H), 5.18 (dd, J = 7.3, 3.1 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 10.6, 7.9, 6.4 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 10.6, 8.6, 4.1 Hz, 1H), 2.97 – 2.85 (m, 1H), 2.60 – 2.50 (m, 1H). RMN de 13C (126 MHz, CDCl
Espectro de RMN de 1H (500 MHz, CDCl
3) do catalisador BIA.
Espectro de RMN de 13C (500 MHz, CDCl
5.2.2. Procedimento geral para a síntese das indolizinas 1a-16a
A um balão de 5 mL foram adicionados 1,0 mmol do aldeído, 2,0 mmol da cetona alfa-beta insataurada (2.0 equiv.), 0.65 mmol do catalisador BIA (0,65 equiv., 170,12 mg), 0,1 mmol de dodecilssulfato de sódio (0,1 equivalentes, 28,8 mg) e 0,5 mL de água destilada (2M de concentração com relação ao aldeído). A esse balão foi então adicionado um agitador magnético e o mesmo foi selado com um septo de borracha e colocado sob aquecimento banho de óleo a 60 ºC. A reação foi mantida sob aquecimento durante 12h, e após esse período o solvente foi evaporado, o sólido remanescente dissolvido em diclorometano e aplicado a coluna de sílica flash eluindo com um gradiente de Hex:AcOEt (95:05 – 60:40).
1H,2H,3H,4H‐pirido[1,2‐a]indol‐1‐ona (1a): 68% de rendimento. Sólido Amarelo. Ponto de fusão: >182 ºC (degradação) RMN de 1H
(500 MHz, C6D6) δ 6.99 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.97 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 7.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 6.26 (ddd, J = 9.2, 6.4, 1.0 Hz, 1H), 6.05 (ddd, J = 7.2, 6.4, 1.2 Hz, 1H), 2.40 – 2.28 (m, 1H), 2.04 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.64 (dq, J = 7.6, 6.3 Hz, 1H). RMN de 13C (126 MHz, C 6D6) δ 194.0, 132.9, 131.5, 124.1, 122.4, 121.0, 117.6, 111.6, 96.2, 38.9, 23.4, 20.7. HRMS (ESI): m/z calculado para C12H12NO [M+H]+: 186,0913. Encontrado: 186,0924.
Espectro de RMN de 1H (500 MHz, C6D6) da indolizina 1a.
Mapa de Correlação COSY 1H-1H (500 MHz, C6D6) da indolizina 1a.
Mapa de Correlação HMBC 1H-13C (500 MHz, C
6D6) da indolizina 1a.
Mapa de Correlação HMBC 1H-15N (500 MHz, C
8‐metil‐1H,2H,3H,4H‐pirido[1,2‐a]indol‐1‐ona (2a): 62% de rendimento. Óleo castanho viscoso. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J =
7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 7.3, 5.6 Hz, 2H), 2.34 – 2.23 (m, 5H). RMN de 13C (101 MHz, CDCl
3) δ 196.1, 133.2, 131.6, 128.1, 123.2, 121.7, 118.6,
115.1, 93.5, 38.5, 23.6, 21.0, 21.0. HRMS (ESI): m/z calculado para C13H14NO
[M+H]+: 200,1070. Encontrado: 200,1075.
Espectro de RMN de 13C (101 MHz, CDCl
3) da indolizina 2a.
9‐metóxi‐1H,2H,3H,4H‐pirido[1,2‐a]indol‐1‐ona (3a): 61% de rendimento. Sólido Verde-claro. Ponto de fusão: 125-126 ºC RMN de 1H (250
MHz, C6D6) δ 7.51 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.62
(d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.48 – 2.34 (m, 2H), 2.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.71 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 2H). RMN de 13C (63 MHz, C
6D6) δ 193.9, 153.0,
132.6, 128.2, 123.5, 115.8, 111.9, 94.8, 93.7, 54.8, 38.9, 23.5, 21.0. HRMS (ESI):
Espectro de RMN de 1H (250 MHz, C
Espectro de RMN de 13C (63 MHz, C
6D6) da indolizina 3a.
7-metil-1H,2H,3H,4H‐pirido[1,2‐a]indol‐1‐ona (4a): 33% de rendimento. Sólido Amarelo. Ponto de fusão: >116 ºC (degradação) RMN de 1H
(250 MHz, C6D6) δ 7.32 (s, 1H), 7.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.29 (dd,
J = 9.3, 1.1 Hz, 1H), 2.59 – 2.45 (m, 2H), 2.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 0.9
Hz, 3H), 1.88 – 1.75 (m, 2H). RMN de 13C (63 MHz, C
6D6) δ 193.7, 131.7, 130.8,
123.7, 120.8, 120.6, 120.3, 119.4, 95.8, 38.7, 23.3, 20.5, 18.0. HRMS (ESI): m/z calculado para C13H14NO [M+H]+: 200,1070. Encontrado: 200,1078.
Espectro de RMN de 1H (250 MHz, C
6D6) da indolizina 4a.
Espectro de RMN de 13C (64 MHz, C
8‐etil‐1H,2H,3H,4H‐pirido[1,2‐a]indol‐1‐ona (5a): 34% de rendimento. Óleo Amarelo RMN de 1H (400 MHz, CDCl
3) δ 7.57 (d, J = 7.3 Hz,
1H), 7.15 – 7.08 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 – 2.49 (m, 4H), 2.33 – 2.22 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCl
3) δ 196.1, 134.3, 133.3, 131.6, 123.2, 121.9, 117.1,
114.2, 93.8, 38.5, 28.2, 23.6, 21.0, 14.2. HRMS (ESI): m/z calculado para C14H16NO [M+H]+: 214,1226. Encontrado: 214,1238.
Espectro de RMN de 13C (101 MHz, CDCl
3) da indolizina 5a.
9-flúor-1H,2H,3H,4H‐pirido[1,2‐a]indol‐1‐ona (6a): 19% de rendimento. Sólido Branco. Ponto de fusão: >169 ºC (degradação) RMN de 1H
(500 MHz, C6D6) δ 7.24 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 5.78 (td, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 2.31 – 2.24 (m, 2H), 1.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.55 (dt, J = 7.5, 6.3 Hz, 2H). RMN de 13C (126 MHz, C6D6) δ 193.1 (s), 155.4 (d, J = 250.0 Hz), 132.8 (s), 125.1 (d, J = 37.4 Hz), 123.8 (s), 118.3 (d, J = 4.4 Hz), 110.2 (d, J = 7.7 Hz), 99.4 (d, J = 17.5 Hz), 93.7 (d, J = 3.2 Hz), 38.4 (s), 22.8 (s), 20.5 (s). RMN de 19F (470 MHz, C6D6) δ -124.25. HRMS (ESI): m/z
Espectro de RMN de 1H (500 MHz, C
6D6) da indolizina 6a.
Espectro de RMN de 13C (126 MHz, C
Espectro de RMN de 19F (470 MHz, C
6D6) da indolizina 6a
7-cloro-1H,2H,3H,4H‐pirido[1,2‐a]indol‐1‐ona (7a): 16% de rendimento. Sólido Amarelo-Canário. Ponto de fusão: >125 ºC (degradação) RMN de 1H (500 MHz, C
6D6) δ 6.93 – 6.87 (m, 2H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.20
(dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 2.31 – 2.25 (m, 2H), 1.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.58 – 1.45 (m, 2H). RMN de 13C (126 MHz, C
6D6) δ 193.4, 142.6, 131.6, 130.6, 124.2, 121.2,
119.8, 118.6, 97.3, 38.4, 22.8, 20.0. HRMS (ESI): m/z calculado para C12H11ClNO [M+H]+: 220,0524. Encontrado: 220,0531.
Espectro de RMN de 1H (500 MHz, C
6D6) da indolizina 7a.
Espectro de RMN de 13C (126 MHz, C
3‐fenil‐1H,2H,3H,4H‐pirido[1,2‐a]indol‐1‐ona (8a): 28% de rendimento. Sólido Verde-Escuro. Ponto de fusão: >180 ºC (degradação) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7.55 (dq, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.36 – 7.25 (m, 5H), 7.26 – 7.20 (m, 1H), 6.73 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.61 (ddd, J = 9.2, 6.4, 1.1 Hz, 1H), 6.53 – 6.46 (m, 1H), 3.63 – 3.53 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 16.0, 5.0, 0.7 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.0, 11.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 16.3, 12.4 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 16.3, 4.3, 1.0 Hz, 1H). RMN de 13C (63 MHz, CDCl 3) δ 194.8, 143.2, 133.3, 128.8, 127.2, 126.8, 122.2, 121.1, 118.2, 112.4, 95.5, 45.6, 42.3, 29.3. HRMS (ESI): m/z calculado para C18H16NO [M+H]+: 262,1226.
Encontrado: 262,1236.
Espectro de RMN de 1H (500 MHz, CDCl
Espectro de RMN de 1H (64 MHz, CDCl
3) da indolizina 8a.
3‐(2H‐1,3‐benzodioxol‐5‐il)‐1H,2H,3H,4H‐pirido[1,2‐
a]indol‐1‐ona (9a): 33% de rendimento. Sólido Branco. Ponto de fusão: >200 ºC (degradação) RMN de 1H (600 MHz, CD2Cl2) δ 7.71 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.88 – 6.82 (m, 2H), 6.77 – 6.71 (m, 2H), 6.66 – 6.60 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.65 – 3.56 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 15.9, 4.9 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 16.0, 11.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.2, 12.6 Hz, 1H), 2.82 – 2.75 (m, 1H). RMN de 13C (151 MHz, CD2Cl2) δ 194.2, 147.9, 146.5, 137.5, 133.3, 131.3, 122.8, 122.4, 120.8, 119.9, 118.2, 112.2, 108.3, 107.2, 101.2, 95.0, 46.0, 42.0, 29.4. HRMS (ESI): m/z calculado para C19H16NO3 [M+H]+: 306,1125.
Espectro de RMN de 1H (600 MHz, CD
2Cl2) da indolizina 9a.
Espectro de RMN de 1H (151 MHz, CD
6H,7H,8H,9H,10H‐ciclohepta[b]indolizin‐10‐one (10a): 66% de rendimento. Sólido Amarelo. Ponto de fusão: >72 ºC (degradação) RMN de 1H
(500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.89 (s,
1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 6.61 – 6.53 (m, 1H), 3.10 – 3.02 (m, 2H), 2.89 – 2.81 (m, 2H), 2.21 – 2.08 (m, 2H), 2.05 – 1.92 (m, 2H). RMN de 13C (126 MHz,
CDCl3) δ 199.2, 131.7, 127.1, 126.7, 122.1, 120.7, 117.4, 112.2, 100.0, 44.4,
26.6, 25.7, 22.8. HRMS (ESI): m/z calculado para C13H14NO [M+H]+: 200,1070.
Encontrado: 200,1083.
Espectro de RMN de 13C (126 MHz, CDCl
3) da indolizina 10a.
3-cloro-6H,7H,8H,9H,10H‐ciclohepta[b]indolizin‐10‐one
(11a): 62% de rendimento. Sólido Amarelo-Canário. Ponto de fusão: >127 ºC
(degradação) RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 3.05 – 2.95 (m, 2H), 2.87 – 2.77 (m, 2H), 2.19 – 2.04 (m, 2H), 2.02 – 1.86 (m, 2H). RMN de 13C (101 MHz, CDCl 3) δ 198.9, 130.0, 127.6, 127.5, 121.3, 120.8, 120.0, 119.2, 101.6, 44.5, 26.7, 25.7, 22.8. HRMS (ESI): m/z calculado para C13H13ClNO [M+H]+: 234,0680.
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl
3) da indolizina 11a.
Espectro de RMN de 13C (101 MHz, CDCl
1-flúor-6H,7H,8H,9H,10H‐ciclohepta[b]indolizin‐10‐one (12a): 53% de rendimento. Sólido Branco. Ponto de fusão: 99 - 102 ºC RMN de 1H
(500 MHz, C6D6) δ 7.46 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 10.4, 7.2 Hz, 1H), 5.86 (td, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 2.63 – 2.57 (m, 2H), 2.20 – 2.14 (m, 2H), 1.51 – 1.38 (m, 4H). RMN de 13C (126 MHz, C6D6) δ 196.6 (s), 155.5 (d, J = 249.4 Hz), 128.5 (s), 127.6 (s), 124.4 (d, J = 37.5 Hz), 118.7 (d, J = 4.2 Hz), 110.6 (d, J = 7.7 Hz), 99.4 (d, J = 17.6 Hz), 98.6 (d, J = 3.1 Hz), 44.6 (s), 26.6 (s), 25.6 (s), 22.7 (s). RMN de 19F (470 MHz, C 6D6) δ -124.82. HRMS (ESI):
m/z calculado para C13H13FNO [M+H]+: 218,0976. Encontrado: 218,0987.
Espectro de RMN de 13C (126 MHz, C
6D6) da indolizina 12a.
Espectro de RMN de 19F (470 MHz, C
1-metóxi-6H,7H,8H,9H,10H‐ciclohepta[b]indolizin‐10‐one
(13a): 50% de rendimento. Sólido Verde. Ponto de fusão: >109 ºC (degradação)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl
3) δ 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 0.6 Hz, 1H),
6.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.10 – 3.02 (m, 2H), 2.89 – 2.81 (m, 2H), 2.19 – 2.08 (m, 2H), 2.04 – 1.93 (m, 2H). RMN de 13C
(101 MHz, CDCl3) δ 199.0, 152.6, 128.3, 126.9, 126.2, 115.6, 112.4, 98.6, 93.5,
55.5, 44.5, 27.0, 25.8, 22.9. HRMS (ESI): m/z calculado para C14H16NO2 [M+H]+:
230,1176. Encontrado: 230,1184.
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl
Espectro de RMN de 13C (101 MHz, CDCl
3) da indolizina 13a.
1,3-dibromo-6H,7H,8H,9H,10H‐ciclohepta[b]indolizin‐10‐ one (14a): 49% de rendimento. Sólido Amarelo. Ponto de fusão: >182 ºC (degradação) RMN de 1H (400 MHz, CDCl
3) δ 7.84 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J
= 0.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.09 – 3.01 (m, 2H), 2.90 – 2.82 (m, 2H), 2.21 – 2.10 (m, 2H), 2.05 – 1.92 (m, 2H). RMN de 13C (126 MHz, CDCl3) δ 198.4,
129.5, 129.0, 127.4, 123.2, 121.5, 115.2, 106.0, 103.8, 44.3, 26.9, 25.5, 22.5. HRMS (ESI): m/z calculado para C13H12Br2NO [M+H]+: 355,9280. Encontrado:
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl
3) da indolizina 14a.
Espectro de RMN de 13C (101 MHz, CDCl
3-bromo-6H,7H,8H,9H,10H‐ciclohepta[b]indolizin‐10‐one
(15a): 43% de rendimento. Sólido Marrom. Ponto de fusão: >130 ºC
(degradação) RMN de 1H (500 MHz, CDCl
3) δ 7.17 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.65 (d,
J = 9.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 2.71 – 2.54 (m, 2H), 2.01 – 1.83 (m, 2H), 1.40 – 1.34 (m, 4H). RMN de 13C (126 MHz, CDCl3) δ 196.3, 129.6,
128.3, 126.7, 122.2, 121.2, 120.2, 106.9, 102.2, 44.4, 25.7, 25.4, 22.4. HRMS (ESI): m/z calculado para C13H13BrNO [M+H]+: 278,0175. Encontrado: 278,0174.
Espectro de RMN de 1H (500 MHz, CDCl
Espectro de RMN de 13C (126 MHz, CDCl
3) da indolizina 15a.
3-metil-6H,7H,8H,9H,10H‐ciclohepta[b]indolizin‐10‐one
(16a): 31% de rendimento. Sólido Amarelo. Ponto de fusão: >132 ºC
(degradação) RMN de 1H (250 MHz, C
6D6) δ 7.28 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 6.82 (s, 1H), 6.15 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 2.75 – 2.57 (m, 2H), 2.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.73 – 1.32 (m, 4H). RMN de 13C (63 MHz,
C6D6) δ 196.7, 130.6, 127.2, 125.9, 120.6, 120.2, 120.1, 119.3, 100.7, 44.5, 26.2,
25.6, 22.6, 18.2. HRMS (ESI): m/z calculado para C14H16NO [M+H]+: 214,1226.
Espectro de RMN de 1H (250 MHz, C
6D6) da indolizina 16a.
4-Bromo-1H,2H,3H,4H‐pirido[1,2‐a]indol‐1‐ona (1b) A um balão sob atmosfera de N2 contendo uma solução da indolizina 1a (1 mmol, 1
equiv.) em CH3CN anidro (1 mL) foi adicionado NBS recém recristalizado (1 mol,
1 equiv.). A mistura foi agitada por 2h até total consumo do material de partida, o solvente foi evaporado, e o bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica flash eluindo com Hex:AcOEt (95:5). O produto de bromação benzílica é o mais apolar e foi obtido em 32% de rendimento. Óleo castanho viscoso. RMN de
1H (500 MHz, C6D6) δ 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.20 – 6.13 (m, 1H), 5.96 – 5.89 (m, 1H), 4.43 – 4.38 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 16.0, 9.7, 4.9 Hz, 1H), 1.90 – 1.84 (m, 1H), 1.79 (ddd, J = 16.1, 5.1, 3.0 Hz, 1H), 1.76 – 1.69 (m, 1H). RMN de 13C (126 MHz, C 6D6) δ 187.2, 133.5, 129.7, 122.2, 121.1, 120.8, 117.9, 112.0, 97.5, 51.0, 32.1, 18.0. HRMS (ESI): m/z calculado para C12H11BrNO [M+H]+: 264,0019. Encontrado: 264,0014.
Espectro de RMN de 13C (151 MHz, C
6D6) da indolizina bromada 1b.
6,7-diidropirido[1',2':1,2]indolo[4,5-b][1,8]naftiridina (2b) Em um balão de 5 mL foram adicionados 1a (185,2 mg, 1 mmol, 1 equiv.), 2- amino-3-piridinocarboxaldeído (122,1 mg, 1 mmol, 1 equiv.) e MeOH (1 mL). A essa solução, sob agitação, foi adicionado KOH sólido (112 mg, 2 mmol, 2 equiv.) e a mistura foi então aquecida a 40 ºC até consumo total do material de partida por CCD. Após término da reação, a reação foi diluída com água destilada (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x50 mL). A fase orgânica foi seca sob Na2SO4,
filtrada e evaporada. O bruto foi então colunado em coluna de sílica flash eluindo com Hex:AcOEt (50:50) para dar origem a 2b em 62% de rendimento. Sólido Amarelo. Ponto de fusão: >200 ºC (degradação) RMN de 1H (500 MHz, CDCl
3)
δ 8.97 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 7.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 9.1, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (dd,
(m, 1H), 3.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H). RMN de 13C (126 MHz,
CDCl3) δ 156.3, 156.1, 152.4, 136.1, 134.0, 134.0, 130.5, 125.6, 124.1, 121.8,
121.8, 120.9, 120.6, 117.0, 111.3, 96.0, 28.8, 19.7. HRMS (ESI): m/z calculado para C18H14N3 [M+H]+: 272,1182. Encontrado: 272,1188.
Espectro de RMN de 13C (126 MHz, CDCl
3) do derivado 2b.
1H,2H,3H,4H‐pirido[1,2‐a]indol‐1‐ol (3b) A uma solução da indolizina 1a (1 mmol) em metanol comercial (10 mL) em um balão de 25 mL sob agitação, foi adicionado o NaBH4 (2 equiv.) em uma única porção. Após verificar
o consumo total do material de partida, o solvente foi removido a pressão reduzida , redissolvido em éter etílico (50 mL) e extraído com NH4Cl saturado
(10 mL), água destilada (2x10 mL) e NaCl saturado (10 mL). A fase orgânica foi então seca sob Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o álcool 3b racêmico
em >99% de rendimento. Sólido Branco. Ponto de fusão: >100 ºC (degradação) RMN de 1H (600 MHz, CD 2Cl2) δ 7.67 (ddd, J = 7.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 6.69 – 6.63 (m, 1H), 6.54 (ddd, J = 7.0, 6.5, 1.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.98 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.73 – 2.65 (m, 1H), 2.22 – 2.12 (m, 1H), 2.11 – 2.03 (m, 1H), 1.99 – 1.93 (m, 1H), 1.87 (dddd, J = 13.1, 8.3, 5.7, 2.7 Hz, 1H). RMN de 13C (151 MHz, CD2Cl2) δ 132.0, 126.6,
121.6, 120.5, 118.9, 115.8, 109.7, 95.8, 64.9, 33.2, 21.0, 19.0. HRMS (ESI): m/z calculado para C12H14NO [M+H]+: 188,1070. Encontrado: 188,1079.
Espectro de RMN de 1H (600 MHz, CD
Espectro de RMN de 13C (151 MHz, CD
2Cl2) da indolizina reduzida 3b.
1H,2H,3H,4H‐pirido[1,2‐a]indol‐1(R)‐ol (3b*) Uma solução da (S)-(-)-2-Metil-CBS-oxazaborolidina (277,1 mg, 1 mmol, 0,2 equiv.) em THF anidro (20 mL) sob atmosfera de N2 foi resfriada a -10 ºC com um banho de gelo
e sal. A essa solução, com o auxílio de uma bomba de seringa (2 mL/hora), foi adicionada a indolizina 3a (926 mg, 5 mmol, 1 equiv.) em THF anidro (1 mL) durante 30 minutos. Após a adição completa e consumo completo do material de partida, a reação foi diluída com éter etílico (100 mL) e extraída com NH4Cl
saturado (3x50 mL), água destilada (2x50 mL) e NaCl saturado (50 mL). A fase orgânica foi então seca sob Na2SO4, filtrada em sílica e evaporada para fornecer
o álcool 3b* em >95% de rendimento e 93% ee determinado por HPLC em coluna Chrialpak IA, eluindo com Hex:iPrOH (95:05) fluxo de 1 mL por minuto. [α]D = -
17° (c 0.8, CHCl3). Sólido Branco. Todos os dados espectroscópicos foram
idênticos aos do composto 3b.
10-Bromo-1H,2H,3H,4H‐pirido[1,2‐a]indol‐1‐ona (4b) Uma mistura do composto Ia (0,5 mmol), cloreto de potássio (0,5 mmol) e cloreto de cobre hidratado (0,15 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi submetida a refluxo durante 24 h com agitação magnética numa atmosfera de O2. O curso da reação
foi monitorado pelo CCD. Depois da reacção estar completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi separado por cromatografia flash sobre sílica usando Hex: AcOEt (95: 5) como eluente para dar o produto 4b em 25% de rendimento. Sólido Amarelo. Ponto de fusão: >170 ºC (degradação) RMN de 1H (400 MHz, C6D6) δ 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.1, 0.8
2H), 1.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.55 – 1.40 (m, 2H). HRMS (ESI): m/z calculado para C12H11BrNO [M+H]+: 264,0019. Encontrado: 264,0008.
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, C
6D6) da indolizina bromada 1b.