Vários avanços têm sido realizados nas últimas décadas para o entendimento da fisiopatologia da SMD, como por exemplo, a identificação de alterações genéticas e
28 epigenéticas. Porém o definitivo mecanismo patogenético da SMD ainda não é totalmente compreendido.
A fisiopatologia da SMD é complexa e envolve alterações na regulação da proliferação celular, maturação e sobrevivência. Além disso, respostas alteradas com relação às citocinas, sistema imune e estroma da MO também contribuem para o fenótipo da doença (Tormo et al., 2010).
Apesar das células tronco clonais da MO na SMD manterem a capacidade de se diferenciar nos estágios maduros, elas fazem isso de maneira ineficaz resultando numa diferença de número, função e morfologia. Ao longo do tempo, estas células podem gradualmente perder sua capacidade de diferenciação e finalmente se transformam em um perfil leucemogênico característica da leucemia aguda. Entretanto, muitos pacientes morrem antes que isto ocorra, devido a complicações secundárias a citopenias (Tormo et al., 2010).
Alguns trabalhos têm evidenciado que a lesão inicial da célula tronco hematopoética (CTH) na SMD pode estar relacionada a mutações somáticas em genes relacionados a regulação epigenética (Papemmanuil et al., 2013). A lesão inicial na CTH desenvolve uma vantagem de crescimento sobre as outras e leva a expansão clonal e a eventual hematopoese clonal. Estudos detalhados da cinética do ciclo celular revelam que a MO dos pacientes com SMD está com uma atividade proliferativa maior que o normal. A ocorrência da redução das populações celulares no sangue periférico (citopenias) em uma MO com proliferação ativa foi difícil de explicar inicialmente. Porém, a proliferação excessiva é equiparada com um aumento de apoptose prematura na MO dos pacientes com SMD. O aumento de apoptose foi observado em todos os subtipos da SMD embora com intensidades diferentes (Raza et al., 2010).
29 A apoptose é predominante na fase de pancitopênica inicial, porém a transformação para leucemia representaria um escape do processo de morte celular programada. Os casos iniciais de SMD (AR, ARSA e CRDM) são caracterizados por aumento da apoptose na MO. Em contraste, na SMD avançada (AREBs), ocorre um aumento da proliferação de blastos junto com uma redução da apoptose e aumento da instabilidade genômica (Greenberg et al., 2002, Pellagatti et al., 2010). Este padrão sugere que conforme a doença progride, as células clonais podem adquirir a capacidade de escapar dos sinais pró-apoptóticos. Estes achados sugerem o conceito de que apoptose é um componente central da fisiopatologia da SMD (Kerbauy e Deeg, 2007; Tormo et al., 2010). Ainda não está claro se a apoptose está relacionada com alterações no programa genético ou é um resultado de um ataque imune (Sloand e Barret, 2010).
Diversas alterações relacionadas ao DNA que estão associadas à SMD e ocorrem em todos os subtipos da doença: dissomia uniparental, mutações pontuais em genes (como por exemplo, TET2, Ras e AML1) alterações cromossômicas e fenômenos epigenéticos (Epling-Burnette e List, 2009; Raza et al., 2010). Muitos estudos têm demonstrado que alteração na metilação de DNA e acetilação de histonas podem alterar a transcrição gênica. Metilação anormal de sítios promotores é universal em pacientes com SMD e o número de loci envolvidos está aumentado em pacientes com doenças de alto risco e leucemias secundárias (Tormo et al., 2010). O papel das modificações epigenéticas na SMD foi destacado pela eficiência clínica de agentes hipometilantes (Bejar e Ebert, 2010).
Tem sido demonstrado que nos estágios mais tardios da SMD aquisições de mutações pontuais somáticas e deleções de genes críticos estão associadas com progressão de SMD para LMA. Genes controlando fatores celulares chaves como
30 diferenciação, sobrevida e proliferação estão frequentemente mutados na SMD (Epling- Burnette e List, 2009).
Além da questão da apoptose, tem sido demonstrado que o microambiente do estroma tem capacidade reduzida de suportar a hematopoese (Epling-Burnette e List, 2009). Existe evidência de supressão de MO mediada por autoimunidade em alguns pacientes e fatores no microambiente da medula, como neoangiogênese, sinalização de citocinas e outros componentes (Kerbauy e Deeg, 2007). Considera-se que a falha da MO em SMD possa ser mediada por mecanismos imunológicos. Entretanto, como o sistema imunológico poderia estar atuando na patogênese desta doença ainda é desconhecido (Young, 2000; Hanaoka et al., 2009).
Desregulação da sinalização imune inata e inflamatória em SMD
Atualmente, está aumentando o número de evidências de que a falha na medula óssea que ocorre na SMD seja mediada pela ativação anormal da sinalização do sistema imune inato e associados a mecanismos inflamatórios. Porém, o papel exato da desregulação do sistema imunológico na fisiopatologia da SMD ainda não está claro (Voulgarelis et al., 2004). Uma variedade de alterações imunológicas foi descrita nas SMD tanto no nível celular quanto humoral (Baumann et al., 2002; Starczynowski e Karsan, 2010; Baldridge et al., 2011; Ganna-Gómez et al., 2015; Kim et al., 2015).
Níveis alterados de citocinas e fatores de crescimento estão presentes no sangue periférico e medula óssea de pacientes com SMD (Ganna-Gómez et al., 2015). A desregulação da sinalização das vias inflamatórias, diferenciação mieloide e sistema imune em SMD tem sido evidenciada, de uma forma geral, pelo aumento dos níveis de fator de necrose tumoral (TNFα), interferon gamma (IFN ), fator de transformação de
31 crescimento beta (TGF- ), interleucina (IL) 6, IL-8 e fatores de estimuladores de crescimento mieloide, granulócitico e de monócitos, dentre outros (Ganna-Gómez et al., 2015).
O excesso de expressão desses reguladores da hematopoese tem um papel relevante na desregulação da apoptose e falha da hematopoese na SMD (Ganna-Gómez et al., 2015). A apoptose na SMD é mediada por fatores parácrinos assim como autócrinos implicando tanto as células tronco hematopoéticas como o estroma da MO na doença (Raza et al., 2010). Citocinas pró-inflamatórias no ambiente da MO foram considerados os principais fatores parácrinos da apoptose, pois foi observado um
aumento de TNFα, TGF- e IL1 .
O aumento das taxas de apoptose intramedular é considerado a principal causa das citopenias no sangue periférico características da SMD. A princípio, a apoptose pode ser iniciada pelo receptor de morte Fas e o seu ligante específico (Fas-L), que estão superexpressos e correlacionado com a alta taxa de apoptose em SMD. Progenitores hematopoéticos CD34+ não expressam Fas em condições fisiológicas, porem eles podem fazê-lo depois de exposição a citocinas, tais como, TNF-α ou IFN- (Sério et al., 2014). Portanto, altos níveis de TNF-α estão diretamente associados com altas taxas de apoptose em células de medula óssea de pacientes com SMD.
Outro mecanismo relacionada a desregulação apoptose em SMD é a desregulação da sinalização de receptores toll-like (TLR). A família dos TLR compreende alguns dos mais importantes tipos de receptores de reconhecimento padrão associados a células de mamíferos que têm um papel importante na imunidade inata. A ativação de TLR por seus ligantes específicos leva à ativação de fatores de transcrição, como os fatores de reguladores de interferon (IRFs), que regulam a expressão de IFN e citocinas pró- inflamatórias e quimiocinas (Ganna-Gómez et al., 2015).
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