CAPÍTULO I Introdução geral
1.5. Perfis de multi-resistência nos isolados produtores de ESBL
Os genes isolados que causam resistência cruzada ou os genes de resistência associados em cassete, num único elemento genético móvel (transposões ou plasmídeos), podem causar co-selecção (Schwartz et al., 2001), como referimos no ponto 1.2.3. Com a co-selecção, surge a multi-resistência antimicrobiana, enquanto apenas um agente antimicrobiano é utilizado (Catry et al., 2003). A presença de cassetes de genes co-resistentes nos integrões, faz com que estes elementos genéticos sejam de extrema utilidade para a bactéria, porque pode ser conferida resistência simultânea a uma variedade de substratos não relacionados. Adicionalmente, a resistência a vários fármacos mediada por integrões tende a favorecer a disseminação clonal dos isolados (Weldhagen, 2004). Levy et al. (1976) demonstraram claramente a co-selecção em coliformes da microbiota intestinal das aves.
Os produtores de ESBL são geralmente resistentes a famílias diferentes de antibióticos incluindo além dos β-lactâmicos, fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e trimetoprim- sulfametazol (Paterson e Bonomo, 2005; Coque et al., 2008). Alguns estudos indicam que os genes que codificam para os β-lactâmicos e quinolonas localizam-se no mesmo plasmídeo e, desta forma, passam em conjunto estas resistências entre as diferentes espécies enterobacterianas (Coque et al. 2008; Jones et al., 2008). De igual modo, têm sido associados a diferentes plasmídeos ESBL multirresistentes de origem humana ou animal, genes que codificam resistência aos aminoglicosídeos, trimetoprim ou sulfonamidas e que estão localizados numa grande variedade de elementos genéticos, tais como a classe 1, 2 e 3 de integrões ou elementos transponíveis, (revisto por Coque et al., 2008). Estes genes que codificam ESBLs e que se encontram nos mesmos plasmídeos em muitas espécies de Enterobacteriaceae possuem alterações que conferem elevado nível de resistência às quinolonas. Isto quer dizer que as espécies de Enterobacteriaceae produtoras de ESBLs nos hospitais e nos cuidados intensivos são geralmente multirresistentes (Paterson, 2006). A proporção de isolados produtores de ESBL resistentes às fluoroquinolonas tem aumentado continuamente, inicialmente apenas em K. pneumoniae e posteriormente, também em E. coli (Cantón et al., 2008; Coque et al., 2008; García-Fernández et al., 2008). Infelizmente, começam a surgir estirpes epidémicas que contêm, simultaneamente, vários plasmídeos codificando diferentes ESBL, AmpC e MBLs. São especialmente preocupantes, os recentes estudos que revelam estirpes com plasmídeos que codificam para
ESBLs e que expressam um baixo nível de resistência aos β-lactâmicos, ou ainda, estirpes que contêm múltiplos genes de resistência a antibióticos silenciados e que podem servir como reservatório de determinantes de resistência nas bactérias, não sendo no entanto detectadas pelo seu fenótipo (Enne et al., 2006; Coque, et al. 2008; Sunde et al., 2009).
As bactérias Gram negativas da família Enterobacteriaceae são importantes causadoras de infecções do tracto urinário, infecções sanguíneas, respiratórias, gastrointestinais, tecidos moles, entre outros. Estas infecções são muito comuns ao nível hospitalar e ambulatório e actualmente denominam-se de Infecções Associadas aos Cuidados de Saúde (IACs). Dentro desta família, E. coli é a causa frequente das infecções do tracto urinário, Klebsiella spp. e Enterobacter spp. são importantes causas de pneumonia e todas as Enterobacteriaceae têm estado implicadas em infecções sanguíneas, peritonites e outras infecções intra-abdominais. Adicionalmente, organismos tais como Salmonella produzem gastroenterite e, subsequentemente, nalguns pacientes uma infecção invasiva. A resistência emergente nas Enterobacteriaceae é um problema significativo que requer atenção imediata. A resistência relacionada com a produção de ESBLs é um problema específico no tratamento de infecções por Enterobacteriaceae, no entanto, outros mecanismos de resistência estão a desenvolver-se, originando espécies com multiresistência a várias drogas, ameaçando o aparecimento de espécies panresistentes (Paterson, 2006; Munier et al., 2010). Realmente, as Enterobacteriaceae que produzem ESBLs têm surgido significativamente nas estirpes patogénicas em IACs (Mesa et al., 2006; Coque et al., 2008; Munier et al., 2010). Em 2000, foi publicado um estudo efectuado em estirpes de E. coli isoladas de amostras fecais nos estudantes nigerianos ao longo de vários anos demonstrando que, o reservatório dos genes de resistência estava a aumentar nas pessoas saudáveis (Okeke et al., 2000). Os β-lactâmicos, principalmente as cefalosporinas de largo espectro, carbapenemos e fluoroquinolonas constituem as principais escolhas do tratamento de infecções causadas por estes microrganismos. No entanto, a resistência a estes compostos tem sido referida como cada vez mais frequente na Europa nos últimos anos (revisto por Coque et al., 2008). Por isso, cada vez mais encontramos Enterobacteriaceae produtoras de β-lactamases resistentes a todas as cefalosporinas e penicilinas de espectro alargado, incluindo o monobactamo, aztreonamo, enquanto a resistência ao trimetoprim-sulfametaxazole e aminoglicosídeos é frequentemente co-
transferida no mesmo plasmídeo (Gupta, 2007). Um dos factores importantes a ter em conta, é que as ESBLs são tipicamente mediadas por plasmídeos transferíveis de estirpe para estirpe e entre espécies bacterianas, em vez das β-lactamases mediadas por cromossomas (Paterson, 2006). Este facto, torna a disseminação destes genes muito mais rápida e eficiente, gerando um grave problema no âmbito da saúde pública ambiental por parte das Enterobacteriaceae produtoras de ESBLs. Além disso estirpes de Enterobacteriaceae clinicamente importantes têm surgido com multi-resistências alargadas jamais observadas até hoje (Paterson, 2006).
Nos países Europeus as Enterobacteriaceae também têm sido isoladas dos efectivos pecuários, animais selvagens e de companhia, alimentos e outros diferentes nichos ecológicos (Carattoli, 2008; Warren et al., 2008). A nível geográfico, a variabilidade dos dados e a diferença na proporção dos produtores de ESBL nos animais poderá ser explicada devido às diferenças da utilização de cefalosporinas entre os países europeus, dos métodos de detecção e da importação de estirpes resistentes através dos viajantes ou do comércio (Hasman et al., 2005; Aarestrup et al., 2006; Carattoli, 2008; Coque et al., 2008; Smet et al., 2008). Mesa et al. (2006) analisaram a presença de estirpes produtoras de ESBLs nos diferentes ambientes, nomeadamente nas infecções humanas, transportadores fecais, esgotos de Barcelona, efectivos pecuários, alimentos cozinhados do serviço de cattering hospitalar e alimentos crus, tais como saladas. Deste estudo, concluiu-se que a ocorrência de disseminação das Enterobacteriaceae produtoras de ESBLs, não só das patogénicas como das comensais, sugere que a comunidade pode actuar como um reservatório e que o alimento pode contribuir para a disseminação destas estirpes resistentes (Mesa et al., 2006).