5.1- Vedolizumab (anticorpo anti-integrina α4β7)
O Vedolizumab é um anticorpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado que reconhece especificamente a integrina α4β7, tendo sido estudada a sua aplicação na CU.
Feagan et al realizaram um ERDC englobando 181 pacientes com CU ativa, distribuídos aleatoriamente para receber 0,5mg/kg, 2 mg/kg de vedolizumab ou placebo no dia 1 e dia 29. Adicionalmente, receberam tratamento concomitante com messalazina ou nenhum outro tratamento para a CU. Na semana 6 os pacientes foram avaliados quanto à remissão, cujas taxas foram de 33%, 32% e 14% para o grupo que recebeu 0,5mg/kg, 2 mg/kg e placebo, respetivamente (P=0,03). Quanto à taxa de pacientes com uma melhoria de pelo menos 3 pontos no score clínico da CU foi de 66%, 53% e 33%, respetivamente (P=0,002). A superioridade do Vedolizumab comparativamente ao placebo também foi evidente a nível dos sinais de remissão endoscópica, com taxas de melhoria de 28%, 12% e 8%, respetivamente (P=0,007). A prevalência de eventos adversos foi semelhante entre os três grupos considerados, sendo o agravamento a CU, a náusea e as cefaleias os sintomas mais relatados. Anticorpos específicos para o fármaco foram identificados em 44% dos pacientes, sendo o título superior a 1:125 em 24% dos pacientes (69).
Deste modo, o Vedolizumab demonstrou-se superior ao placebo na indução de remissão na CU, com um bom perfil de segurança, no entanto, é necessário ter em atenção a formação de anticorpos num título considerável em cerca de 1/4 dos pacientes.
Mais recentemente, Faegan et al realizaram um estudo fase 2 para avaliar o papel deste fármaco na DC, que sugeriu a possibilidade de um efeito benéfico dose-dependente, concordante com as taxas de resposta e remissão superiores na dose de 2mg/kg (53% e 37%) comparativamente à dose 0,5mg/kg (49% e 30%) e ao placebo (41% e 21%) (P=0,04). O fármaco demonstrou-se seguro, com uma taxa de formação de anticorpos contra o fármaco de 12% e 34% para o grupo 2mg/kg e 0,5mg/kg, respetivamente (70).
Deste modo, o Vedolizumab tem-se demonstrado um fármaco promissor no tratamento da DII, no entanto, seria importante a realização de estudos em populações maiores, bem como uma avaliação do impacto da considerável taxa de formação de anticorpos anti-Vedolizumab.
28
5.2- Ustekinumab (anti IL-12/IL-23 p40)
A IL-12 e a IL-23 têm sido implicadas na fisiopatologia da DC. A IL-12, produzida em excesso nos pacientes com DC, é responsável pela resposta desregulada das células T, particularmente das células Th1, direcionada a componentes da microflora bacteriana normal. A IL-23 tem igualmente sido implicado na regulação da resposta inflamatória excessiva das células Th17, particularmente na fase inicial da doença, e encontra-se, tal como a IL-12, expressa em excesso na mucosa dos pacientes com DC. Estas duas interleucinas partilham uma subunidade p40 cuja inibição compromete a atividade da IL-12 e IL-23. Consequentemente, o desenvolvimento de anticorpos específicos para esta subunidade podem ter utilidade terapêutica no tratamento da DC (71).
Tendo estes factos em consideração, foi desenvolvido o Ustekinumab, um Acm IgG1 humanizado que tem como alvo a subunidade p40 partilhada pela IL-12/IL-23.
A eficácia deste fármaco foi avaliada num estudo ERDC por Sandborn WJ et al (72). O estudo englobou duas populações: uma constituída por 104 pacientes com DC moderada a grave (população 1) e uma população de 27 pacientes com DC moderada a grave sem resposta ao infliximab (população 2).
A população 1 foi dividida em 4 grupos: placebo subcutâneo semanal entre a semana 0 a 3 seguido de Ustekinumab 90mg até à semana 11; Ustekinumab 90mg subcutâneo nas semanas 0 a 3 seguido de placebo até à semana 11; placebo IV na semana 0 e Ustekinumab 4.5mg/kg na semana 8; Ustekinumab 4.5mg/kg na semana 0 e placebo na semana 8.
A população 2 fez parte de um estudo “open label”, no qual recebiam Ustekinumab 90mg subcutâneo semanal entre a semana 0 e 4 ou Ustekinumab 4.5mg/kg na semana 0.
Na população 1, as taxas de resposta clínica dos grupos combinados que receberam Ustekinumab e dos que receberam placebo foram de 53% e 30% na semana 4 e 6 (P=0,02) e de 49% e 40% na semana 8 (P=0,337), respetivamente. Relativamente à taxa de remissão na semana 8, foi superior no grupo combinado Ustekinumab (26%) comparativamente ao placebo (17%) (P=0,292). Num subgrupo de 49 pacientes com tratamento anterior com infliximab a taxa de resposta foi significativamente superior comparativamente ao grupo placebo (P<0,05). Quanto aos efeitos adversos, foram mais comuns no grupo placebo (79%) comparativamente ao Ustekinumab (70%). Dentro do grupo Ustekinumab, a dor abdominal (12%), as infeções (15%) e cefaleias (12%), foram os efeitos adversos mais relatados. No entanto, as respetivas taxas no grupo placebo foram semelhantes ou superiores (12%, 23% e 15%). Quanto aos efeitos adversos graves, ocorreram em 2 pacientes tratados com Ustekinumab (4%), correspondendo a uma situação de obstrução intestinal e outra de doença coronária.
29
Na população 2, as taxas de resposta na semana 8 foram de 43% e 54% no grupo Ustekinumab subcutâneo e IV, respetivamente (72).
Tendo em conta estes dados, o Ustekinumab parece conseguir induzir uma resposta clínica em pacientes com DC moderada a grave. No entanto, os resultados só se demonstram realmente significativos em pacientes anteriormente tratados com Infliximab, sendo superiores para o Ustekinumab na formulação IV.
5.3- Tocilizumab (anticorpo anti-receptor IL-6)
A IL-6 atua como uma citoquina pró e anti-inflamatória, secretada pelas células T e macrófagos. Esta citoquina promove a transcrição do fator STAT-3, que induz os fatores bcl-2 e bcl-xL, resultando na resistência das células T à apoptose. Este fenómeno induz um ciclo vicioso, responsável pela resposta inflamatória crónica na DII. No entanto, a ação da IL-6 está dependente da sua ligação ao recetor solúvel IL-6, pelo que anticorpos específicos para este recetor surgem uma opção terapêutica no tratamento da DII (73).
A eficácia do Tocilizumab, um anticorpo anti-receptor IL-6, foi avaliada num ERDC quanto à sua eficácia, farmacocinética e perfil de segurança. Os 36 pacientes considerados no estudo (com DC ativa e scores CDAI>150) foram distribuídos aleatoriamente para receber doses intravenosas quinzenais de placebo, Tocilizumab ou doses alternadas de placebo/Tocilizumab, durante 12 semanas, na dose 8 mg/kg. O objetivo principal era uma taxa de resposta clínica, correspondente a uma redução do CDAI superior ou igual a 70 pontos. No final do estudo, 80% dos pacientes no grupo com Tocilizumab tinham uma resposta clínica superior, comparativamente ao grupo placebo (31%) (P=0,019) e ao grupo com tratamento alternado (42%). Relativamente à taxa de remissão (CDAI<150) foi superior no grupo tratado quinzenalmente com Tocilizumab (20%), comparativamente ao placebo (0%). Relativamente aos efeitos adversos, a incidência foi semelhante em todos os grupos de tratamento (74).
Apesar dos dados promissores deste estudo de Fase II, a população em estudo foi bastante reduzida, pelo que seria importante a realização de um ERDC com uma população mais abrangente e diversificada, incluindo pacientes sem resposta ao Infliximab, de modo a considerar, com melhor fundamentação, o Tocilizumab uma opção terapêutica nos pacientes com DC.
30
6-Conclusões
Na última década, o tratamento da DII evoluiu bastante, com o aparecimento de diversos fármacos biológicos direcionados para o bloqueio de componentes específicos da cadeia inflamatória (figura 1). Apesar do papel indiscutível da terapia convencional, estes novos fármacos são importantes para o tratamento da DII nas formas moderadas a graves.
Entre os fármacos biológicos disponíveis no mercado, o infliximab continua a ser a referência, com taxas de eficácia marcadas na indução e manutenção da remissão, quer na CU (38), quer na DC (40-42). No entanto, o risco de efeitos secundários graves (lúpus, infeções graves, linfoma, etc.), apesar de baixo, deverá ser ponderado na decisão terapêutica.
O adalimumab encontra-se atualmente aprovado no tratamento da DC e da CU. O papel deste fármaco na DC encontra-se bem estudado (49-57), com ações benéficas na indução (49) e manutenção
(52,53)
da remissão e tratamento da DC fistulizante (55,56). Adicionalmente, o adalimumab mostra-se eficaz no tratamento de pacientes sem resposta ao tratamento com infliximab (50,51,56), o que torna o adalimumab uma opção válida no tratamento destes pacientes.Os resultados dos estudos PRECISE 1 (61) e PRECISE 2 (62) demonstraram a eficácia do CZP na indução e manutenção da remissão da DC. No entanto, devido à modesta eficácia como tratamento de indução e a curta duração do estudo PRECISE 2, este fármaco não se encontra aprovado pela EMA (36). Os estudos PRECISE 3 e 4, ainda a decorrer, permitirão avaliar melhor o impacto deste fármaco como tratamento de manutenção, o que trará novos dados quanto à aplicabilidade e segurança do CZP (59,63).
Quanto ao Natalizumab, nos estudos ENACT 1 e ENACT 2 (66) este fármaco demonstrou-se eficaz na manutenção da remissão da DC, mas pouco útil como tratamento de indução. A utilização do fármaco está associada a um risco de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (1/1000 pacientes), razão pela qual o Natalizumab não se encontra aprovado na Europa
(37).
Entre as diversas terapias em estudo (6), o Vedolizumab (70), Ustekinumab (72) e o Tocilizumab (74) apresentam resultados promissores no tratamento da DC moderada a grave. No entanto, é evidente a necessidade da realização de estudos em populações maiores e duração adequada para a avaliar do perfil de segurança destes fármacos. Adicionalmente, é aconselhável a realização de estudos em populações resistentes à atuação do Infliximab e do adalimumab, já que estas continuam a ser as opções terapêuticas mais seguras e eficazes entre os fármacos biológicos.
31
7-Bibliografia
1. Hanauer SB. Inflammatory Bowel Disease: Epidemiology, Pathogenesis, and Therapeutic Opportunities. Inflamm Bowel Dis 2006;12:S3-S9.
2. Korzenik JR, Podolsky DK. Evolving knowledge and therapy of inflammatory bowel disease. Nat. Rev. Drug Discov. 2006; 5(3):197–209.
3. Loftus EV Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology 2004; 126(6): 1504–1517.
4. Azevedo LF, Magro F, Portela F, Lago P, Deus J, Cotter J et al. Estimating the prevalence of inflammatory bowel disease in Portugal using a Pharmaco-epidemiological approach. Pharmocoepidemiology and drug safety. 2010.
5.Cosnes J, Gower-Rousseau C, Seksik P, Cortot A. Epidemiology and Natural History of Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2011;140:1785-1794.
6.Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet 2007;369:1641-57.
7. Engel MA, Neurath MF. New pathophysiological insights and modern treatment of IBD. J Gastroenterol 2010;45:571-583.
8. Levine JS, Burakoff R. Extraintestinal Manifestations of Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol Hepatol 2011; 7(4):235-241.
9. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S, Colombel JF. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus and implications. Gut. 2006 June; 55(6):749-753.
10. Rebelo A, Rosa B, Moreira MJ, Cotter J. Da classificação de Viena para a nova classificação de Montreal: caracterização fenotípica e evolução clínica da Doença de Crohn. GE- J Port Gastroenterol 2008;18:15-21
11. Freeman HJ. Use of the Crohn’s disease activity index in clinical trials of biological agents. World J Gastroenterol 2008 July 14;14(26):4127-4130
12. Triantafilidis JK, Merikas E, Georgopoulos F. Current and emerging drugs for the treatment of Inflammatory Bowel Disease. Drug design, Development and Therapy 2011:5 185-210.
13. Rowe WA, Bashour M, Chiang WK, Dahl AA, Hardin E, Kini S et al. , Inflamatory Bowel Disease Treatment & Management. Medscape, 2011.
14. Lin MV, Blonski W, Lichtenstein GR. What is the Optimal Therapy for Crohn’s Disease: Step-up or Top-down?. Expert Rev Gastroenterol Hepat. 2010; 4(2):167-180.
15.Pithadia AB, Jain S. Treatment of inflammatory bowel disease (IBD). Pharmacological Reports. 2011,63:629-642.
16. Sutherland L, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006;
32
17. Lim W-C, Hanauer S. Aminosalicylates for induction of remission or response in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(12)
18. Williams C, Panaccione R, Ghosh S, Rioux K. Optimizing clinical use of mesalazine (5- aminosalicylic acid) in inflammatory bowel disease. Ther Adv Gastroenterol (2011) 4(4): 237- 248
19. Blonski W, Buechner AM, Lichtenstein GR. Inflammatory Bowel Disease Therapy: Current State of The Art. Curr Opin Gastroenterol. 2011; 27(4):346-357.
20. Seow CH, Benchimol EI, Griffiths AM, et al. Budesonide for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2008:CD000296.
21. Guandalini S. Update on the role of probiotics in the Therapy of pediatric Inflammatory Bowel Disease. Expert Rev Clin Immunol.2010;6(1):47-54
22. Khan KJ,Ullman TA, Ford AC, Abreu MT, Abadir A, Marshall JK et al. Antibiotic therapy in inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2011 Apr;106(4):661-73.
23. Maeda Y, Ng SC, Durdey P, Burt C, Torkington J, Rao PK et al. Randomized clinical trial of metronidazole ointment versus placebo in perianal Crohn’s disease. Br J Surg.2010 Sep;97(9):1340-7.
24.D’Haens GR,Vermeire S,Assche GV,Noman M, Aerden I, Olmen GV et al.Therapy of Metronidazole with Azithioprine to Prevent Postoperative Recurrence of Crohn’s Disease: A Controlled Randomized Trial.Gastroenterology 2008;135:1123-1129.
25. Thia KT, Mahadevan U, Feagan BG, Wong C, Cockeram A, Bitton A et al. Ciprofloxacin or metronidazole for the treatment of perianal fistulas in patients with Crohn’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Inflamm Bowel Dis.2009 Jan;15(1):17-24.
26. Panaccione R, Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan B, Schreiber S, Ghosh S. Review Article: Treatment Algorithms to Maximize Remission and Minimize Corticosteriod Dependence in Patients With Inflammatory Bowel Disease, Alimentary Pharmacology & Therapeutics.2008;28(6):674-688.
27. Prefontaine E, Macdonald JK, Sutherland LR. Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jun 16;(6):CD000545.
28. Gisbert JP, Linares PM, McNicholl AG, Maté J, Gomollón F. Meta-analysis: The Efficacy of Azathioprine and Mercaptopurine in Ulcerative Colitis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics.2009;30(2):126-137.
29. Willot S, Noble A, Deslandres C. Methotrexate in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease: an 8-Year Retrospective Study in a Canadian Pediatric IBD Center. Crohn’s & Colitis Foundation of America, 2011.
30. Wahed M, Louis-Auguste JR, Baxter LM, Limdi JK, Mccartney SA, Lindsay JO et al. Efficacy of Methotrexate in Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis Patients Unresponsive or Intolerant
33
to Azathioprine/Mercaptopurine. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2009; 30(6):614- 620.
31. Bosani M, Ardizzone S, Porro GB. Biologic targeting in the treatment of inflammatory bowel diseases. Biologics: Targets & Therapy 2009:3 77-97.
32. Bai A, Peng Z. Biological Therapies of Inflammatory Bowel Disease. Immunotherapy. 2010;2(5): 727-742
33. Oldenburg B, Hommes D, Biological Therapies in Inflammatory Bowel Disease: Top-Down or Bottom-up?. Curr Opin Gastroenterol. 2007;23(4):395-399.
34. Hanauer S. If biologic Therapy for IBD Cost a Dollar. Medscape. 2011.
35. Magro F, Portela F. Management of inflammatory Bowel Disease with Infliximab and Other Anti-Tumor Necrosis Factor Alpha Therapies. Biodrugs 2010; 24(1):3-14.
36. Questions and answers on recommendation for the refusal of the marketing authorization for CIMZIA [Online]. 2008 March 19; Available from: URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-
_Initial_authorisation/human/000740/WC500070614.pdf
37. Questions and answers on recommendation for the refusal of the marketing authorization for Natalizumab Elan Pharma [Online]. 2007 Nov 15; Available from: URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-
_Initial_authorisation/human/000624/WC500070716.pdf
38. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT trial.The Lancet.2002; 359:1541-49. 39. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN et al. Infliximab Maintenance Therapy for Fistulizing Crohn’s Disease. N Engl J Med 2004; 350:876-85.
40. Sousa HT, Portela F, Ferreira M, Andrade P, Leitão MC, Freitas D. Eficácia e segurança do infliximab no tratamento da doença de Crohn- experiência de um centro português. GE- J Port Gastroenterol 2006, 13: 75-81.
41. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J et al. Infliximab for Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med 2005;353: 2462-76. 42. Feagan BG, Reinisch W, Rutgeerts P, Sandborn WJ, Yan S, Eisenberg D et al. The effects of Infliximab Therapy on Health-Related Quality of Life in Ulcerative Colitis Patients. The American Journal of Gastroenterology.2007;102(4):794-802.
43. Zabana Y, Domènech E, Mañosa M, Garcia-Planella E, Bernal I, Cabré E et al. Infliximab safety profile and long-term applicability in inflammatory bowel disease: 9-year experience in clinical practice. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2010; 31(5):553-560.
44. Lees CW, Ali AI, Thomson AI, Ho G-T, Forsythe RO, Marquez L et al. The safety profile of anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease in clinical practice: analysis of 620 patient- years follow-up. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2009;29(3):286- 297.
34
45. Hanauer SB, Wagner CL, Bala M, Mayer L, Travers S, Diamond RH et al. Incidence and importance of antibody responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul; 2(7):542-53.
46.Baert F, Norman M, Vermeire S, Van Assche G, D’Haens G, Carbonez A et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of Infliximab in Crohn’s Disease. N Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):601-8.
47. Imaeda H, Andoh A, Fujiyama Y. Development of a new immunoassay for the accurate determination of anti-infliximab antibodies in inflammatory bowel disease. J gastroenterol DOI 10.1007/s00535-011-0474-y.
48. Guidi L, Pugliese D, Armuzzi A. Update on the management of inflammatory bowel disease: specific role of adalimumab. Clinical and Experimental Gastroenterology 2011:4 163- 172.
49. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, Maclntosh D et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology. 2006 Feb;130(2):323-333.
50. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Colombel JF, Panaccione R et al. Adalimumab induction therapy for Crohn Disease Previously Treated With Infliximab. Ann Intern Med. 2007;146:829-838.
51. Hinojosa J, Gomollón F, Garcia S, Cabriada JL, Saro C, Ceballos D et al. Efficacy and safety of short-term Adalimumab treatment in patients with active Crohn’s disease who lost response or showed intolerance to Infliximab: a prospective, open-label, multicenter trial. Alimentar pharmacology & Therapeutics. 2007; 25(4):409-418.
52. Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, Maclntosh DG et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn’s disease: results of the CLASSIC II trial. Gut 2007;56: 1232-1239.
53. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Panaccione R et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in Patients with Crohn’s Disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132:52-65.
54. Panaccione R, Colombel J-F, Sandborn WJ, Rutgeerts P, D’haens GR, Robinson AM et al. Adalimumab sustains clinical remission and overall clinical benefit after 2 years of therapy for Crohn’s disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2010;31(12):1296-1309.
55. Colombel JF, Schwartz DA, Sandborn WJ, Kamm MA, D’Haens G, Rutgeerts P et al. Adalimumab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. Gut 2009; 58:940- 948.
56. Lichtiger S, Binion DG, Wolf DC, Present DH, Bensimon AG, Wu E et al. The CHOICE trial: Adalimumab demonstrates safety, fistula healing, improved quality of life and increased work productivity in patients with Crohn’s disease who failed prior Infliximab Therapy. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2012;32(10):1228-1239.
35
57. Reinisch W, Sandborn WJ, Hommes DW, D´Haens G, Hanauer S, Schreiber S et al. Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulceratice colitis: results of a randomized controlled trial. Gut 2001;60:780-787.
58. Humira: adalimumab, Summary of opinion (post authorization). Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) [Online]. 16 February 2012, Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/00 0481/WC500122891.pdf
59. Stefan S. Certolizumab Pegol for the treatment of Crohn´s disease. Ther Adv Gastroenterol.2011;4(6):375-389.
60. Stefan S, Rutgeerts P, Fedorak RN, Khalig-Kareemi M, Kamm MA, Boivin M et al. A randomized, placebo-controlled trial of Certolizumab Pegos (CDP870) for treatment of Crohn’s Disease. Gastroenterology. 2005;129(3):807-818.
61. Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, Honiball PJ, Rutgeerts P, Mason D et al. Certolizumab Pegol for the treatment of Crohn’s Disease. N Engl J Med 2007;357:228-38.
62. Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance IC, Thomsen OØ, Hanauer SB, McColm J et al. Maintenance Therapy with Certolizumab Pegol for Crohn’s Disease. N Engl J Med 2007;357:239-50.
63. Sandborn WJ, Schreiber S, Hanauer SB, Colombel JF, Bloomfield R, Lichtenstein GR et al. Reinduction with Certolizumab pegol in patients with relapsed Crohn’s disease: results from the PRECISE 4 study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Aug;8(8):696-702.
64. Ghosh S, Panaccione R. Anti-adhesion molecule therapy for inflammatory bowel disease. Ther Adv Gastroenterol. 2010; 3(4):239-258.
65. Panaccione R, Ghosh S. Optimal use of biologics in the management of Crohn’s Disease. Ther Adv Gastroenterol. 2010;3(3):178-189.
66. Sandborn WJ, Colombel JF, Enns R, Feagan BG, Hanauer SB, Lawrance IC et al. Natalizumab induction and maintenance Therapy for Crohn’s Disease. N Engl J Med 2005; 353:1912-25.
67. Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, Dubois B, Vermeire S, Noman M et al. Progressive multifocal leukoencephalopaty after Natalizumab therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2005 Jul 28;353(4):362-8.
68. Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, Fahle G, Fischer S, Hou J et al. Evaluation of patients treated with Natalizumab for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. N engl J Med. 2006 March 2;354(9): 924-933.
69. Feagan BG, Greenberg GR, Wild G, Fedorak RN, Paré P, MacDonald WD et al. Treatment of ulcerative Colitis with a Humanized Antibody to the α4β7. N Engl J Med 2005; 352(24):2499-2507
70. Faegan BG, Greenberg GR, Wild G, Fedorak RN, Paré P, McDonald JW et al. Treatment of active Crohn’s disease with MLN0002, a human antibody to the alpha4beta7 integrin. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 Dec;6(12):1370-7
36
71. Peluso I, Pallone F, Monteleone G. Interleukin-12 and Th1 immune response in Crohn’s Disease: Pathogenetic relevance and therapeutic implication. World J Gastroenterol. 2006 September 21;12(35):5606-5610.
72.Sandborn WJ, Feagan BG, Fedorak RN, Scherl E, Fleisher MR, Katz S et al. A randomized trial of ustekinumab, a human interleukin monoclonal antibody, in patients with moderate-to- severe Crohn’s Disease. Gastroenterology 2008;135:1130-1141.
73. Mudter J, Neurath MF. IL-6 signaling in Inflammatory Bowel Disease: Pathophysiological Role and Clinical Relevance. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1016-1023.
74. Ito H, Takazoe M, Fukuda Y, Hibi T, Kusugami K, Andoh A et al. A pilot randomized trial of a human anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in active Crohn’s disease. Gastroenterology. 2004 Apr;126(4):989-96.