Pesquisas de novos fármacos antitumorais

Por conta dos altos custos e da necessidade contínua de ensaios mais volumosos sob a forma de screenings para a descoberta de novos fármacos para o combate do câncer, as pesquisas realizadas nos centros mais modernos de estudos da doença evoluíram para uma configuração que conta com basicamente dois estágios. A abordagem tomada, como por exemplo, pelo Instituto Nacional do Câncer Americano ou National Cancer Institute (NCI), evoluiu de um screening altamente empírico composto-orientado baseado em dados coletados em animais para um screening realizado sobre um painel de linhagens celulares humanas cultivadas in vitro. A vantagem desta nova abordagem, além de ser orientada pela doença e de sua adaptabilidade aos screenings mais volumosos, é sua flexibilidade, o que diz respeito principalmente aos extratos de produtos naturais. Enquanto os modelos animais requerem uma quantidade relativamente grande de compostos relativamente puros para o screening, o painel in vitro pode, na verdade, ser usado para dirigir a purificação dos compostos ativos a partir de pequenas quantidades de compostos ou extratos de produtos naturais (KHLEIF;

CURT, 2000). No primeiro estágio, os agentes chegam a ser testados contra um painel de aproximadamente 60 linhagens celulares, representando os tumores mais comuns dos humanos adultos, incluindo câncer de pulmão, mama, cólon, rins, ovários, entre outros (BOYD et al., 1989). Os tumores resistentes aos fármacos quimioterápicos convencionais são estrategicamente incluídos neste screening. No segundo estágio, normalmente os tumores considerados mais sensíveis são testados contra o mesmo fármaco em camundongos nus com deficiências imunológicas. A atividade detectada nestes sistemas xenográficos humano-camundongos, em si, normalmente é suficiente para gerar definições importantes acerca do desenvolvimento pré-clínico mais avançado, incluindo os ensaios de toxicologia e formulação, estas que são as etapas normalmente mais onerosas do desenvolvimento de um fármaco antitumoral (KHLEIF; CURT, 2000).

Os modelos animais, no entanto, continuam a desempenhar um papel crítico no desenvolvimento dos fármacos antitumorais. A atividade pré-clínica de um agente antitumoral, sendo detectada em um sistema in vivo relevante, é condição fundamental para justificar os ensaios clínicos. Como o desenvolvimento de agentes antitumorais torna-se progressivamente voltado aos agentes que modificam respostas biológicas, diferenciam tumores, e inibem a metástase e invasão, os modelos animais irão ainda tornar-se mais importantes futuramente. Imunoestimulantes e inibidores de metástase podem ser estudados numa fase pré-clínica somente a partir de modelos de sistemas animais apropriados (KHLEIF; CURT, 2000).

Os fármacos utilizados na medicina moderna são obtidos de muitas fontes, podendo ter origem sintética ou natural; sendo que a fonte natural pressupõe origem a partir das plantas, fungos, microrganismos, animais ou minerais (VIEGAS Jr.; BOLZANI, 2006). Entretanto, a maioria dos medicamentos utilizados hoje em dia tem origem sintética (cerca de 80%), mesmo que em princípio possam ter sido identificados e/ou derivados de produtos naturais. Os demais fármacos correspondem àqueles de origem natural ou semissintética. A síntese de fármacos é um importante capítulo da química orgânica, uma vez que permite a construção de moléculas, em seus diversos níveis de complexidade. Esse desdobramento da síntese orgânica pode apresentar vantagens particulares, pois além de racionalizar uma vasta sequência de etapas sintéticas visando obter os melhores rendimentos, é possível também dispensar atenção ao grau de pureza e à escala da reação (MENEGATTI et al., 2001).

Por outro lado, a terapêutica moderna composta por medicamentos com ações específicas sobre receptores, enzimas e canais iônicos, não teria sido possível sem a contribuição dos produtos naturais, notadamente das plantas superiores. Segundo vários autores, é possível estimar que até um terço do total dos medicamentos mais prescritos e vendidos no mundo foram desenvolvidos a partir dos produtos naturais. No caso dos antitumorais e dos antibióticos, por exemplo, esse percentual atinge cerca de 70% (CRAGG; NEWMAN, 1999; YUNES; CALIXTO, 2001). A natureza, de um modo geral, é a responsável pela produção da maioria das substâncias orgânicas conhecidas e o reino vegetal é responsável pela maior parcela da diversidade química conhecida e registrada na literatura científica. A variedade e a complexidade das macromoléculas que constituem os metabólitos secundários das plantas e organismos marinhos ainda são inalcançáveis por métodos laboratoriais. Isto seria a consequência direta de milhões de anos de evolução, atingindo um refinamento elevado de formas de proteção e resistência às intempéries do clima, poluição e predadores (MONTANARI; BOLZANI, 2001).

Apesar das plantas serem consideradas uma das principais fontes de produtos naturais biologicamente ativos, muitos dos quais se constituem em modelos para a síntese de um grande número de fármacos, os dados disponíveis revelam que apenas 15 a 17% das plantas foram estudadas quanto ao seu potencial medicinal (SOEJARTO, 1996). É importante notar que o Brasil possui a maior biodiversidade vegetal do mundo, estimada em cerca de 20% do número total de espécies do planeta (CRAGG; NEWMAN, 1999 apud CALIXTO, 2003). Muitas estratégias podem ser consideradas para a investigação das atividades biológicas das plantas medicinais. Entre elas, a abordagem etnofarmacológica que consiste em combinar informações adquiridas junto a comunidades locais, ou pessoas experientes, que fazem uso da flora medicinal com estudos químico- farmacológicos realizados em laboratórios especializados. São procedimentos que vão desde a coleta e análise de dados etnofarmacológicos à elucidação das estruturas das substâncias ativas isoladas e/ou obtenção de derivados (ELISABETSKY, 1987).

Foi primeiramente através da identificação de relatos populares que indicavam para a utilidade antitumoral de Bidens pilosa que selecionamos esta espécie para avaliação em nível laboratorial. Em 2008, nosso grupo de pesquisa publicou o primeiro artigo sobre o efeito antitumoral in vivo desta espécie vegetal, principalmente da fração clorofórmica obtida do extrato bruto hidroetanólico.