Planejamento da rede de voz

Au cours des deux dernières décennies, le dogme central de la biologie concernant les flux d’informations génétiques et leurs conversions en fonctions biologiques a été très largement réévalué. Selon ce dogme « protéino-centrique », l’information génétique contenue dans l’ADN est transcrite en ARNs et traduite en protéines, l’ARN jouant uniquement un rôle de médiateur de la synthèse protéique, tandis que les protéines représentent les effecteurs structuraux et régulateurs responsables des grandes fonctions biologiques participant à l’homéostasie cellulaire et tissulaire.

Le concept de transcrits fonctionnels non traduits avait été initialement proposé par Francis Crick dès la fin des années 1950, lorsqu’il supposa l’existence « d’ARNs métaboliques » (F.H. Crick, 1958). Cette hypothèse fut confirmée quelques années plus tard avec l’identification des premiers ARNs non codants, tels les ARNs de transfert, ARNs ribosomaux et petits ARNs non codants nucléaires (Holley et al., 1965 ; Busch et al., 1982).

Cependant, malgré la découverte ultérieure de nombreux autres ARNs non codants, ces derniers ont été longtemps considérés comme des exceptions acceptées par le dogme central (ARNt, ARNr), un « bruit transcriptionnel » ou des produits marginaux issus de la transcription (Comings, 1972). Toutefois, à la fin des années 1990, plusieurs études ont été consacrées au potentiel biologique d’ARNs non codants, tels Xist et H19. Au cours des années 2000, le développement des technologies génomiques à grande échelle combinées aux analyses bioinformatiques, a constitué une révolution dans la compréhension du flux d’information dans les cellules eucaryotes, en révélant une complexité, une flexibilité et une dynamique insoupçonnées du transcriptome humain. Les techniques de séquençage à haut débit de l’ADN et l’ARN ont permis avant tout de séquencer de plus en plus rapidement et avec un cout de plus en plus accessible, des génomes et des transcriptomes entiers. Elles ont également contribué à la découverte de nouvelles entités biologiques clés, dont les longs ARNs non codants (lncRNAs), les microDNAs (petits ADNs circulaires extra- chromosomiques) et les petits fragments dérivés des tRNAs (Reon and Dutta, 2016).

Ainsi, les études effectuées grâce aux analyses de cDNA microarray de haute résolution et de séquençage massif parallèle (NGS), ont révélé des niveaux significatifs d’activité transcriptionnelle au sein des régions génomiques annotées et non annotées :

 La grande majorité du génome est transcrite en ARNs (pervasive transcription), la plupart n’ayant pas de potentiel codant pour les protéines (Berretta and Morillon, 2009

; Clark et al., 2011b). 85% du génome humain est transcrit de façon bidirectionnelle et est essentiellement constitué de régions non codantes, le plus souvent non annotées sur le plan fonctionnel (Okazaki et al., 2002 ; The Encode Project Consortium, 2012 ; Djebali et al., 2012), alors que seulement 1.2% des séquences génomiques codent pour des protéines (Lander et al., 2001 ; Human Genome sequencing Consortium International, 2004 ; Ponting, 2009).

 80% des séquences du génome semblent potentiellement fonctionnelles car elles présentent des marqueurs biochimiques de transcription active, incluant des sites de fixation de facteurs de transcription (FT) ou de DNAse I et des domaines de modification de la chromatine (Encode Project Consortium, 2012). Bien que la transcription ne soit pas toujours synonyme de fonctionnalité, l’analyse de ces signatures reproductibles a ainsi permis d’identifier dans le génome humain 399.124 régions comportant des sites enhancers, 70.292 régions présentant des sites promoteurs, et 3 à 8% des bases nucléotidiques sous sélection négative (Projet ENCODE). En outre, les études pan-génomiques par RNA-seq ont révélé que les transcrits provenant des régions non codantes prédominent dans la population cellulaire des ARNs non ribosomiaux et non mitochondriaux.

 Les transcrits isoformes provenant de sites d’épissage et de promoteurs alternatifs représentent la majorité des lncRNAs et cette complexité transcriptomique inattendue présente un faible niveau d’expression.

Les techniques de séquençage à haut débit ont aussi permis de réévaluer le concept traditionnel de l'organisation fonctionnelle génomique, défini par la présence d’îlots de gènes codant pour des protéines qui sont dispersés dans un « océan » de séquences répétées et non- transcrites (Kapranov et al., 2002 ; Okazaki et al., 2002). Ce changement paradigmatique

majeur a été rendu possible grâce à l’identification de nouveaux ARNs non codant pour des protéines (ncRNAs), dont le nombre s’est révélé supérieur à celui des ARNs codants (Carninci et al., 2005 ; Trapnell et al., 2010). Les ARNs sont actuellement considérés comme des molécules très versatiles impliquées dans la transmission de l’information via des interactions multiples avec les protéines, l’ARN et l’ADN et une organisation en structures secondo-tertiaires et quaternaires. Grâce à l’utilisation croissante des techniques NGS, le rôle biologique des ARNs, initialement limité à la synthèse protéique, s’est ainsi étendu à un large spectre structural, régulateur et catalytique, incluant l’organisation de l’architecture nucléaire et chromosomique et la coordination de l’expression des gènes codant pour les protéines (Reis and Verjovski-Almeida, 2012 ; Wahlestedt, 2013 ; St Laurent et al., 2014).

2.2 Les ARNs non-codants

Les ARNs non codants (ncRNAs) représentent la grande majorité du transcriptome humain.

Ils sont exprimés de façon ubiquitaire ou peuvent être spécifiques d’un tissu donné. Ils comportent diverses fonctions architecturales, catalytiques et régulatrices, particulièrement critiques dans de nombreuses fonctions biologiques, telles la pluripotence, le développement embryonnaire, l’organogénèse, la réponse au stress et la sénescence. Les ncRNAs peuvent être classés en deux catégories en fonction de leur taille et de leurs propriétés structurales et régulatrices. Cette longueur qui est arbitrairement fixée à 200 nucléotides (nt), correspond au seuil de sensibilité des méthodes d'extraction de l'ARN et permet de différencier les petits ARNs non codants des longs ARNs non codants. Bien que la majorité des ncRNAs soient encore peu caractérisés, un nombre croissant d’études semblent les impliquer dans les fonctions biologiques fondamentales et différents états pathologiques, dont les maladies neurodégénératives, infectieuses, cardiovasculaires, auto-immunes et le cancer (Wapinski and Chang, 2011). Il est hautement probable qu’au cours des prochaines années, de nouvelles classifications intégrant les ncRNAs enrichiront et affineront la pratique médicale cancérologique, que des ncRNAs seront identifiés comme des biomarqueurs diagnostiques, pronostiques et prédictifs et que certains d’entre eux constitueront des cibles thérapeutiques potentielles.

2.2.1 Petits ARNs non codants

Les petits ARNs ont une taille variant de 18 nt à 200 nt. Ils peuvent être divisés en deux sous- familles, les petits ARNs interférents et les autres petits ARNs non codants (Farazi et al., 2008

; Spicuglia et al., 2013 ; Weick and Miska, 2014). Ces ARN non codants sont impliqués dans la régulation de l’expression des gènes, contrôlent la réponse antivirale, assurent la méthylation et la pseudo-uridilation d’autres RNAs et favorisent l’orientation de l’hétérochromatine dans la formation des centromères (Morris and Mattick, 2014). Ils sont également impliqués dans le fonctionnement des complexes d’épissage et peuvent intervenir dans la régulation de l’activité des transposons et de l’état de la chromatine (Mattick and Makunin, 2006 ; Liu and Paroo, 2010 ; Tisseur, Kwapisz and Morillon, 2011 ; Dogini et al., 2014 ; Ha et al., 2014b). En outre, les petits ARNs non codants pourraient jouer un rôle important dans l’activité des promoteurs et des terminateurs (Tisseur et al., 2011). Les ARNs interférents comprennent les siRNAs endogènes (short interfering RNAs), les piRNAs (Piwi- interacting RNAs) et les miRNAs (microRNAs). Leur taille varie de 19 nt à 31 nt (Fig. 21).

Les autres petits ARNs non codants, dont la taille varie de 32 à 200 nt, comprennent les snoRNAs impliqués dans les modifications des rRNAs, les PASRs participant à la régulation de la transcription des gènes codant pour les protéines, les TSSa-RNAs assurant le maintien de la transcription, les PROMPTs activant la transcription et les crasiRNAs recrutant des protéines hétérochromatiniennes et centromériques (Tableau 2).

ADN

Modifications chromatiennes Régulation de l’activité Polymérase II Interférence transcriptionnelle

mRNA

Traduction

Epissage Editing

Stabilité des mRNAs Initiation de la traduction

miRNAs et lncRNAs

Protéine

Tableau 2 : Principaux petits et longs ARNs non codants (D’après Kim and Reitmair, 2013)

2.2.2 Longs ARNs non codants

Les longs ARNs non codants (lncRNAs) ont été découverts et analysés plus récemment que les petits ARNs non codants à partir des études de séquençage du cDNA de génomes murins.

Les lncRNAs représentent actuellement le sous-groupe majoritaire des ncRNAs (Wapinski and Cheng, 2011 ; Ma et al., 2013). Il s’agit d’une famille de molécules beaucoup plus hétérogènes que les petits ncRNAs et dotées de structures et de fonctions extrêmement variées. En plus de leur longueur, les lncRNAs présentent des différences significatives avec les petits ncRNAs ainsi que des similarités inattendues avec les mRNAs. Alors que les petits ncRNAs régulent l’expression génique via leur liaison avec des séquences spécifiques (microRNA response elements, MREs), les lncRNAs coordonnent l’expression des gènes par de multiples mécanismes encore largement méconnus et présentent une spécificité tissulaire et développementale caractéristiques (Cawley et al., 2004 ; Ravasi et al., 2006 ; Amaral and Mattick, 2008 ; Mercer et al., 2009 ; Whitehead et al., 2009). De plus, des études convergentes ont révélé que les lncRNAs sont particulièrement impliqués dans la régulation de l’homéostasie cellulaire (Guttman et al., 2011 ; Pauli et al., 2011).

2.3 Longs ARNs non codants

2.3.1 Définition des lncRNAs

Les lncRNAs ont été initialement définis par une longueur supérieure à 200 nt et une absence de traduction en protéines (Frith et al., 2006 ; Pang et al., 2006 ; Kapranov et al., 2007 ; Wang and Cheung, 2011a ; Prabakaran et al., 2014).

Cette définition non standardisée a été depuis lors remise en cause :

 La longueur > 200 nt n’est pas un critère absolu puisque des ncRNAs de moins de 200 nt (BC1, snaR) sont inclus dans les lncRNAs.

 L’absence de cadre de lecture bien défini ne peut être considérée comme un facteur discriminant entre les lncRNAs et les mRNAs :

 50% des lncRNAs intergéniques contiennent des cadres de lecture ouverts plus

mRNAs, suggérant qu'ils sont activement exportés vers le cytoplasme et traduits en courts polypeptides. Ainsi, les cadres de lecture des lncRNAs H19 et TUG1 comportent respectivement 256 et 82 acides aminés potentiels.

 De rares lncRNAs codent pour de courts polypeptides, nécessitant de nouvelles approches méthodologiques afin de distinguer les lncRNAs des RNAs codant pour des polypeptides. Bien que la majorité des lncRNAs soient associés à des ribosomes, très peu sont traduits en oligopeptides fonctionnels en raison de leur instabilité, mais pourraient jouer un rôle modulateur dans la traduction des protéines (Anderson et al., 2015).

 La machinerie transcriptionnelle, en particulier l’utilisation de l’ARN polymérase II, est commune aux lncRNAs et aux mRNAs et des polypeptides de moins de 100 acides aminés ont été identifiés comme fonctionnels.

 Le caractère non codant n’est pas spécifique des lncRNAs :

 Les techniques de séquençage NGS ont révélé l’existence de gènes bifonctionnels. Ces transcrits codent non seulement pour des protéines mais fonctionnent aussi comme des lncRNAs régulateurs. Ainsi, l’intron du gène codant pour la protéine SPRY4 code également pour le lncRNA SPRY4 qui joue un rôle important dans la prolifération et la mobilité des mélanocytes.

 Certains mRNAs perdent leur capacité à coder pour des protéines (Xist) tandis que d'autres acquièrent une fonction codante (SRA) (Wapinski et al., 2011).

 Des mRNAs peuvent agir comme des molécules régulatrices analogues à des ncRNAs. Ainsi, le domaine mRNA de TP53 codant pour le site de fixation de MDM2 interagit directement avec ce dernier, neutralise son activité ligase et promeut la traduction du mRNA de TP53.

 L'épissage alternatif, en incorporant de multiples exons issus de gènes codants et non codants, génère des transcrits ambigus qui échappent à toute classification.

Néanmoins, cette définition est aujourd'hui la meilleure qui puisse être utilisée en attendant une classification fonctionnelle des lncRNAs.

2.3.2 Méthodes d'investigation et d'annotation des lncRNAs

A l’ère pré-génomique, les premiers lncRNAs ont été découverts en utilisant des approches génétiques fonctionnelles reposant sur leurs relations avec des mécanismes cellulaires spécifiques tels que (i) la répression par interférence transcriptionnelle d’Ubx induite par le lncRNA bdx, (ii) l’inactivation du chromosome X par le lncRNA Xist et (iii) l’inactivation de loci par empreinte génomique induite en particulier par les lncRNAs Airn et Kcnq1. Ces études initiales ont établi le concept de lncRNAs fonctionnels agissant comme des régulateurs transcriptionnels impliqués dans divers processus biologiques fondamentaux (Vallot et al., 2013).

A l’ère génomique, au cours des deux dernières décennies, le séquençage systématique global des banques d'ADNc a abouti à une connaissance approfondie de la composante transcrite non codante du génome. Ces analyses transcriptomiques basées essentiellement sur la technologie microarray, ont identifié plusieurs dizaines de milliers de lncRNAs et les techniques d’immunoprécipitation de l'ARN et d'inactivation induite par des siRNAs ont conduit à la validation fonctionnelle d’un nombre encore très limité de lncRNAs (Guttman et al., 2009 ; Ulitsky et al., 2013).

A l’ère post-génomique, l'identification des lncRNAs et leur caractérisation fonctionnelle repose sur une approche expérimentale combinant (i) la découverte de nouveaux transcrits non codants par RNA-seq et ChIP-seq, (ii) l'annotation de l’étendue des régions transcrites et la quantité de produits transcrits par analyse bioinformatique, (iii) la quantification de l’expression des lncRNAs dans différents types et conditions cellulaires et tissulaires, (iv) les analyses de co-expression et co-régulation et (iv) les tests fonctionnels de gain et de perte de fonction sur des lignées cellulaires et des xénogreffes utilisant les techniques siRNA, ASO, TALEN et CRISPR/Cas9. Ces différentes techniques systématiques ont permis de révéler l’existence de lncRNAs de manière non ambiguë et d’apprécier la complexité de leurs mécanismes d’action (Derrien et al., 2012 ; Spicuglia et al., 2013). L’avantage de la technique de RNA-seq réside dans sa sensibilité, permettant aux lncRNAs faiblement exprimés d’être

identifiés. Toutefois, en raison de la très faible expression habituelle des lncRNAs et de la fréquente complexité de leurs structures exon/intron, il peut être difficile d'identifier les différents transcrits produits par épissage alternatif à partir d’un gène de lncRNA. De plus, les techniques de microarray et de RNA-seq favorisent l’identification de lncRNAs polyA+. Il est alors nécessaire de combiner l’approche classique par RNA-seq avec d'autres techniques telles que les analyses épigénétiques (marqueurs de régions promotrices ou de gène entier), le séquençage ciblé de transcrits d'intérêt après capture sur une puce à ADN (Capture-RNAseq) et l’analyse permettant l’identification des extrémités 5 'et 3' terminales des gènes (Spicuglia et al., 2013 ; Jiang et al., 2014 ; Park et al., 2014 ; Ye et al., 2014).

Au cours des 15 dernières années, des projets internationaux ont contribué à la caractérisation systématique des lncRNAs des mammifères. Grâce aux approches précédemment décrites, couplées à des analyses bio-informatiques de plus en plus performantes, il a été possible d’identifier un très grand nombre de lncRNAs exprimés dans divers tissus et lignées cellulaires. Le projet FANTOM (Fonctional Annotation of Mammalian Genome) est un projet international initié par le Japon en l’an 2000 visant à identifier et annoter l’ensemble des transcrits de souris (FANTOM Consortium and the RIKEN PMI and CLST, 2014). Les résultats publiés ont identifié 15.000 lncRNAs en 2002, 23.000 lncRNAs en 2005 et 34.000 lncRNAs en 2006 avec un pourcentage du génome transcrit évalué à 63%. Le projet ENCODE (Encyclopedia Of DNA Elements), lancé en 2003, a été conçu pour identifier, cartographier et rendre public tous les éléments fonctionnels du génome humain en intégrant différents niveaux d'analyse (transcription, distribution des marques chromatiniennes, facteurs de transcription). Des progrès décisifs concernant la lecture, l’intégration et l’interprétation de diverses bases de données ont rendu possible le déploiement du consortium GENCODE. Ainsi, l’annotation Gencode (version 24 de l’annotation officielle du projet ENCODE) maintient à jour la liste la plus exhaustive de lncRNAs exprimés chez l’homme et comporte ainsi 57.820 gènes, dont 16000 gènes de lncRNAs, 26414 lncRNAs transcrits et 20.345 gènes codant pour des protéines (Derrien et al., 2012a ; Harrow et al., 2012). L’annotation GENCODE M8 évalue à 9000 le nombre de lncRNAs murins.

Actuellement, les études consacrées à la biologie des lncRNAs génèrent un nombre considérable de publications et de bases de données telles que lncRNAdb, NONCODE, lncRNAtor, lncRNADisease, ncFANs, InCeDB, LNCipedia, psiDR et MyTranscriptome (Derrien et al., 2012b ; Park et al., 2014 ; Das et al., 2014 ; Frankish et al., 2014). Le nombre

de lncRNAs fonctionnels est en constante augmentation. Les databases disponibles en 2015 du TCGA, de MyTransciptome, de NONCODE et de LNCipedia ont identifié respectivement 58.648, 66.758, 92.343 et 107.000 gènes de lncRNAs (Iyer et al., 2015 ; Volders et al., 2015).

Au cours des prochaines années, il est très probable que la recherche concernant les lncRNAs s’intensifiera et s’élargira à tous les domaines de l’homéostasie cellulaire et que de nouveaux outils permettront de déterminer la fonctionnalité et les mécanismes d’action des dizaines de milliers de lncRNAs découverts (Iwakiri, 2016 ; Fang and Fullwood, 2016).

2.3.3 Caractéristiques des lncRNAs

2.3.3.1 Structures biochimiques des lncRNAs

La majorité des lncRNAs subissent un processus de maturation canonique

 Les gènes des lncRNAs partagent de nombreuses caractéristiques biochimiques avec les gènes codant pour les protéines : action prédominante de l'ARN Polymérase II, modifications co-transcriptionnelles (cap en 5', épissage alternatif des pré-lncRNAs au niveau de sites canoniques et polyadénylation partielle en 3'), épissage des introns, 2 ou plus de 2 exons, modifications épigénétiques (« domaine K4-K36 », H3K4me3 au niveau du promoteur, H3K36me3 dans le corps des gènes, H3K4me1 au niveau des enhancers), taille des exons et des introns, processus de biosynthèse et association avec des polysomes. La majorité des lncRNAs est située à moins de 10kb des gènes codant pour les protéines. De nombreux lncRNAs sont antisens de gènes codants ou sont introniques (Kapranov et al., 2007 ; Guttman et al., 2009 ; Mercer et al., 2009 ; Derrien et al., 2012a ; Niazi et al., 2012).

 Toutefois, les gènes des lncRNAs présentent des différences notables avec les gènes codant pour les protéines : Les lncRNAs sont moins stables, plus courts (longueur médiane de 592 nt comparée à la médiane des mRNAs qui est de 2453 nt) et possèdent moins d’exons (Derrien et al., 2012a). Ils ne présentent pas un cadre de lecture bien défini, hébergent de nombreuses séquences répétées (LINE, SINE), ont un niveau d’expression habituellement faible et une moindre association avec les ribosomes. Ils ne sont pas soumis à un export cytoplasmique comme les mRNAs et

leurs séquences sont dans l’ensemble peu conservées par rapport à celles des gènes codant pour les protéines (Pang et al., 2006 ; Louro et al., 2009 ; Mercer et al., 2009).

Toutefois, il a été plus récemment démontré que des sous-classes de lncRNAs possèdent une grande stabilité (lncRNAs circulaires) et sont conservées entre les espèces (T-UCRs) (Clark and Mattick, 2011 ; Ulitsky and Bartel, 2013). Enfin, les lncRNAs doivent s’associer avec des sets spécifiques de protéines et former des complexes ribonucléoprotéiques pour exprimer leurs fonctions.

Certains lncRNAs subissent un processus de maturation non canonique

 Des lncRNAs transcrits par la RNA Polymérase II défient ce dogme tout en maintenant une stabilité assurant leurs fonctions. Ils peuvent manquer de queue poly A+ remplacée par une structure triple-hélicoidale (MALAT1, MENβ), présenter des terminaisons de type snoRNAs (sno-lncRNAs) ou être dépourvus de structures terminales 5’ et 3’ (lncRNAs circulaires).

 Deux groupes minoritaires de lncRNAs encore mal caractérisés sont représentés par des lncRNAs non-polyadénylés synthétisés par l'ARN polymérase III et par des lncRNAs obtenus par épissage alternatif.

2.3.3.2 Organisation structurale et fonctionnelle des lncRNAs

Le génome possède une architecture modulaire composée de régions transcriptionnelles complexes, caractérisées par des liens étroits entre les séquences nucléotidiques organisées en sens/antisens et des transcrits codants/non codants. Ainsi, plus de 50% des gènes codant pour des protéines sont associés à des transcrits complémentaires antisens non codants régulant en cis la chromatine et l'expression des gènes adjacents. En outre, l'épissage alternatif et l’initiation/terminaison transcriptionnelle utilisent cette architecture modulaire pour assurer une diversification transcriptionnelle aboutissant à un très grand nombre d'isoformes de lncRNAs (Yan et al., 2016).

L’organisation en domaines fonctionnels des lncRNAs semble provenir de 2 mécanismes distincts : (i) l’adoption d’une structures secondo-tertiaire médiant les interactions avec les partenaires protéiques garantissant la stabilité du génome et (ii) l’hybridation basée

sur la complémentarité des bases médiant les interactions avec les acides nucléiques (ARN et ADN). La plasticité et la flexibilité des lncRNAs permettent d’assurer des activités organisationnelles, catalytiques, régulatrices et structurales. Ces propriétés semblent mieux expliquer la grande diversité de leurs mécanismes d'action que la composition de leur séquence nucléotidique. L’organisation des lncRNAs en structures secondaires et tertiaires contribue à la création de domaines fonctionnels interagissant avec des protéines (petits ligands, complexes multiprotéiques) ou s'hybridant avec des acides nucléiques (mRNA, miRNA, DNA) (Reuter and Mathews, 2010 ; Wan et al., 2011 ; Bida and Maher, 2012). Il semble exister des similitudes entre les lncRNAs et les régions 3’ non traduites (3’ UTRs) des ARNs codant pour les protéines en ce qui concerne leurs structures et leurs séquences (Niazi and Valadkhan, 2012). Leurs interactions conduisent à leur tour à des changements conformationnels allostériques des lncRNAs leur permettant de se lier à d'autres acteurs moléculaires impliqués dans l'expression des gènes et la traduction des mRNAs (Brown et al., 2012). Les structures tertiaires des lncRNAs qui résultent d’interactions entre diverses structures secondaires jouent d’importants rôles régulateurs et dans la stabilité du génome (Novikova et al., 2012). Ainsi, les lncRNAs initient et orchestrent des réseaux de régulation très complexes aux niveaux épigénétique, transcriptionnel, post-transcriptionnel et

sur la complémentarité des bases médiant les interactions avec les acides nucléiques (ARN et ADN). La plasticité et la flexibilité des lncRNAs permettent d’assurer des activités organisationnelles, catalytiques, régulatrices et structurales. Ces propriétés semblent mieux expliquer la grande diversité de leurs mécanismes d'action que la composition de leur séquence nucléotidique. L’organisation des lncRNAs en structures secondaires et tertiaires contribue à la création de domaines fonctionnels interagissant avec des protéines (petits ligands, complexes multiprotéiques) ou s'hybridant avec des acides nucléiques (mRNA, miRNA, DNA) (Reuter and Mathews, 2010 ; Wan et al., 2011 ; Bida and Maher, 2012). Il semble exister des similitudes entre les lncRNAs et les régions 3’ non traduites (3’ UTRs) des ARNs codant pour les protéines en ce qui concerne leurs structures et leurs séquences (Niazi and Valadkhan, 2012). Leurs interactions conduisent à leur tour à des changements conformationnels allostériques des lncRNAs leur permettant de se lier à d'autres acteurs moléculaires impliqués dans l'expression des gènes et la traduction des mRNAs (Brown et al., 2012). Les structures tertiaires des lncRNAs qui résultent d’interactions entre diverses structures secondaires jouent d’importants rôles régulateurs et dans la stabilité du génome (Novikova et al., 2012). Ainsi, les lncRNAs initient et orchestrent des réseaux de régulation très complexes aux niveaux épigénétique, transcriptionnel, post-transcriptionnel et