Planificações das aulas dadas e assistidas

L’ACh est distribuée largement au sein du système nerveux. Au niveau périphérique, elle

est impliquée au niveau des plaques motrices, des ganglions périphériques, et du système

nerveux autonome parasympathique. C’est également un neurotransmetteur majeur au sein

du SNC. La transduction de l’information cholinergique implique les récepteurs nicotiniques

(N, à activité rapide) et muscariniques (M, à activité plus lente), en référence aux agonistes

sélectifs de ce type de récepteurs (Brown, 2006).

La biosynthèse de l’ACh peut être divisée en trois processus distincts : (i) la recapture de

la choline depuis la fente synaptique ; (ii) la synthèse de l’ACh par acétylation et (iii) son

stockage dans une vésicule d’exocytose (Figure 5). Une fois libérée dans la fente synaptique,

l’ACh agit sur ses récepteurs spécifiques avant d’être dégradée en acétate et choline par

l’acétylcholinestérase (AChE). L’inhibition de cette enzyme clé étant à la base du mécanisme

toxique des organophosphorés (OP), comme le soman que nous avons étudié, nous

développerons particulièrement ce chapitre (Figure 5B).

Figure 5. Voies, mécanismes synaptiques, régulation de la transmission cholinergique et

inhibition de l’acétylcholinestérase par les organophosphorés

(A), système cholinergique dans le cerveau humain : la principale innervation cholinergique provient du noyau de

Meynert et du complexe septum médian/bande diagonale. (B), modèle de synapse cholinergique : sous l’action rapide

de l’acétylcholinestérase (AChE), c’est le métabolite de l’acétylcholine (ACh), la choline, qui est recyclé dans

l’élément présynaptique. (A) et (B) d’après Nestler et coll. (2008). (C), mécanisme de dégradation de l’ACh par

l’AChE : le groupement nucléophile du résidu sérine du site actif joue un rôle fondamental dans la dégradation de

l’ACh. (D), structure chimique générale des organophosphorés (OP), de puissants inhibiteurs de l’AChE, et structure

du soman. (E), mécanisme d’inhibition de l’AChE par les OP : après formation d’un complexe irréversible avec

l’AChE (1), la sérine du site actif est phosphylée (2). L’enzyme phosphylée peut être réactivée par des agents

nucléophiles comme les oximes (3). Le conjugué phosphylé peut être désalkylé spontanément (4) ce qui correspond au

processus de « vieillissement » de l’enzyme. L’enzyme vieillie ne peut plus être réactivée par les oximes. Ce processus

peut être très rapide (de l’ordre de 3 min avec le soman). D’après Masson et Rochu (2009).

Figure 6. Innervation cholinergique de l'hippocampe chez le rat

(A), l’hippocampe reçoit une innervation cholinergique par le complexe septum médian/bande diagonale via le fornix.

(B), un réseau de fibres cholinergiques effectuent des contacts synaptiques avec les cellules pyramidales, les cellules

granulaires, les interneurones et le hile ; d’après Amaral and Lavenex (2007).

Le récepteur M fait partie de la classe des récepteurs couplés aux protéines G (à sept

hélices transmembranaires) et est largement distribué au sein du SNC. Les expérimentations

de clonage distinguent aujourd’hui cinq sous-types, M1 à M5 (Servent et Fruchart-Gaillard,

2009), généralement divisés en deux classes en fonction de leur signal de transduction.

Certains sont couplés à la famille Gq des protéines G, qui mobilise le calcium intracellulaire

et est responsable d’une dépolarisation (M1, M3, M5), tandis que d’autres sont couplés à la

famille Gi, qui induit une réduction de la concentration en adénosine monophosphate

cyclique (AMPc) et est responsable d’hyperpolarisation (M2, M4).

Le sous-type M1 est le récepteur M le plus représenté au sein du SNC, où il est

principalement localisé au sein du cortex, de l’hippocampe, du striatum et du thalamus avec

une localisation post-synaptique. Au sein de l’hippocampe, le gène M1 s’exprime

abondamment au niveau des cellules pyramidales de CA1 et CA3 et des cellules granulaires

du GD. Sur les cellules pyramidales de la couche CA1, M1 et le récepteur NMDA sont

colocalisés et pourraient interagir directement par un signal intracellulaire (Marino et coll.,

1998). L’action pro-ictogène de la pilocarpine dépend de l’activation des récepteurs M1

puisque les souris déficientes en ce récepteur ne développent pas de SE suite à l’injection de

cette substance (Curia et coll., 2008). Les effets excitateurs de l’ACh semblent liés à

l’activation post-synaptique des récepteurs M, par le blocage des conductances potassiques

(Cole et Nicoll, 1984 ; Madison et coll., 1987) ou l’activation de courant cationique

dépendant du calcium (Egorov et Muller, 1999). Au niveau présynaptique, ils peuvent

moduler la libération de Glu (Buno et coll., 2006), de GABA (Salgado et coll., 2007) et

d’ACh (Stoll et coll., 2009).

M2 et M4 sont également largement distribués au sein du SNC, généralement dans les

mêmes régions que M1, où ils résident majoritairement sur les terminaisons synaptiques

cholinergiques (Rouse et coll., 1997) et exercent une fonction d’autorécepteur présynaptique

avec une action prédominante sur la sécrétion d’ACh (Raiteri et coll., 1990).

Les récepteurs N sont des protéines membranaires appartenant à la superfamille des

canaux ioniques activés par un neurotransmetteur. Ces récepteurs-canaux participent à la

transmission du signal physiologique associé à la sécrétion d’ACh, au niveau périphérique et

au sein du SNC. L’action d’un agoniste permet le passage sélectif de cations, notamment

Na⁺, K⁺ et Ca²⁺, et la dépolarisation consécutive de la membrane cellulaire et l’ouverture de

canaux activés par le voltage membranaire. Le canal est formé par l’arrangement homo- ou

hétéropentamérique de sous-unités fonctionnelles α (α2-α10) et β (β2-β4). Les études

pharmacologiques portant sur la sélectivité d’agoniste (nicotine) ou d’antagoniste (α

-bungarotoxine) ont permis de répartir les récepteurs nicotiniques centraux en deux classes

majeures : ceux contenant les sous-unités α4-β2, à forte affinité pour la nicotine et ceux

contenant la sous-unité α7, à faible affinité pour la nicotine et sensibles à l’α-bungarotoxine.

Plusieurs études ont permis de préciser les fonctions physiologiques de l’ACh endogène

induites par la stimulation des récepteurs nicotiniques centraux (Gotti et Clementi, 2004).

L’utilisation de modèles knock-out a permis également de constater une localisation

spécifique de ces différentes sous-unités au sein du SNC (Cordero-Erausquin et coll., 2000).

Ainsi, les récepteurs α4-β2 sont principalement localisés au sein du thalamus et du cortex

tandis que la sous-unité α7 est majoritairement localisée au sein du système limbique, et de

l’hippocampe en particulier. Ces deux types de récepteurs peuvent avoir une localisation pré-

ou post-synaptique.

Le gène du récepteur α7 est exprimé sur de nombreuses synapses GABAergiques et

glutamatergiques de l’hippocampe (Fabian-Fine et coll., 2001). Le flux calcique engendré par

l’activation des récepteurs α7 pourrait jouer un rôle important dans la plasticité synaptique et

la modulation de la sécrétion de neurotransmetteurs et/ou l’induction de flux calcique en

provenance des réserves intracellulaires (Khiroug et coll., 2003). En particulier, la

stimulation du sous-type α7 est apparue pouvoir assurer une défense contre les effets toxiques

dépendants du récepteur NMDA in vitro (Dajas-Bailador et coll., 2000 ; Kaneko et coll.,

1997) même si les interactions avec la transmission glutamatergique sont certainement plus

complexes.

La stimulation du sous-type α4-β2 aurait également un rôle neuroprotecteur (Belluardo et

coll., 2000). Cependant, les animaux mutants homozygotes possédant des récepteurs α4

hypersensibles meurent tôt après la naissance (Orr-Urtreger et coll., 2000), tandis que les

souris hétérozygotes survivent avec une augmentation de comportement anxieux.

L’hippocampe de ces animaux est hypersensible à la nicotine et produit, sous l’action de

l’agoniste, une augmentation de l’amplitude du tracé EEG et de la puissance de la bande θ