Polipeptídeo transportador de ânion orgânico 1B1 (OATP1B1)

No documento UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL INSTITUTO DE BIOCIÊNCIAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM GENÉTICA E BIOLOGIA MOLECULAR (páginas 25-32)

1.4 Polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP)

1.4.1 Polipeptídeo transportador de ânion orgânico 1B1 (OATP1B1)

O OATP1B1, anteriormente denominado como LST-1, OATP-C e OATP2, é codificado pelo gene SLCO1B1, que está localizado no braço curto do cromossomo 12 (12p12). Esse transportador é altamente expresso na membrana basolateral dos hepatócitos (Abe et al., 1999; Hsiang et al., 1999; Tamai et al., 2000). O OATP1B1 está envolvido na captação de diferentes estatinas como: pravastatina (Hsiang et al., 1999), cerivastatina (Shitara et al., 2003), pitavastatina (Hirano et al., 2004), rosuvastatina (Schneck et al., 2004; Ho et al., 2006), atorvastatina (Kameyama et al., 2005), fluvastatina (Kopplow et al., 2005) e sinvastatina ácida (Pasanen et al., 2006a).

Diversos polimorfismos de base única (SNP) não sinônimos foram descritos para o gene SLCO1B1 (Figura 2) (revisões em König et al., 2006; Niemi, 2007; Seithel et al., 2008; Zaïr et al., 2008).

Tirona et al. (2001) demonstraram in vitro que polimorfismos no gene SLCO1B1, encontrados em uma população de norte-americanos de ancestralidades européia e africana, modificaram o transporte dos substratos [3H] estrona-3-sulfato e estradiol 17ß-D-glucuronide pelo OATP1B1. Trabalhos posteriores investigaram a importância dos polimorfismos no gene SLCO1B1 no transporte de substratos diversos em diferentes

Tabela 2 OATPs humanos, distribuição e fármacos substratos (modificado de Niemi, 2007).

Transportador Gene Distribuição Fármacos substratos

OATP1A2 SLCO1A2 Cérebro1/, rim, fígado, intestino

OATP3A1 SLCO3A1 ubíquo Benzilpenicilina, tiroxina, vasopressina OATP4A1 SLCO4A1 ubíquo Benzilpenicilina, tiroxina

OATP4C1 SLCO4C1 Rim Digoxina, tiroxina, metotrexato, sitagliptina

OATP5A1 SLCO5A1 Desconhecido Desconhecido

Figura 2 Representação esquemática da estrutura secundária do OATP1B1 em humanos, apresentando as posições das trocas de aminoácidos conhecidas (Niemi, 2007).

populações (Michalski et al., 2002; Nozawa et al., 2002; Iwai et al., 2004). Nozawa et al.

(2005) descreveram in vitro a influência do haplótipo 388G + 521C (denominado SLCO1B1*15 dos SNPs 388A>G e 521T>C) no transporte do inibidor de topoisomerase 1 Irinotecan, de seu metabólito ativo, e também do inibidor de HMG CoA redutase pravastatina, demonstrando que esses polimorfismos podem influenciar a variabilidade interindividual desses medicamentos.

Os alelos variantes dos SNPs funcionais 388A>G (Asn130Asp), 463C>A (Pro155Thr) e 521T>C (Val174Ala) do gene SLCO1B1 possuem uma freqüência alta em europeus (Tabela 3), sendo também encontrados em outras populações (Revisão em König et al., 2006; Niemi, 2007). Baseados nos resultados dos estudos in vitro, diversos trabalhos

foram realizados para determinar os possíveis efeitos dos polimorfismos do gene SLCO1B1 na farmacocinética das estatinas em humanos. O efeito de polimorfismos desse gene na farmacocinética da pravastatina, pitavastatina, rosuvastatina, atorvastatina e da sinvastatina foi demonstrado em diferentes populações (Nishizato et al., 2003; Mwinyi et al., 2004; Niemi et al., 2004; Chung et al., 2005; Lee et al., 2005; Pasanen et al., 2006a;

Pasanen et al., 2007). Mwinyi et al. (2004) demonstraram em um grupo de voluntários da Alemanha, que os portadores do alelo 388G (denominado SLCO1B1*1b), após ingerirem uma dose única de pravastatina, apresentam uma menor concentração plasmática desse fármaco em comparação com os portadores do alelo selvagem 388A. Nesse trabalho, os pesquisadores ainda demonstraram que os portadores do alelo 521C (denominado SLCO1B1*5) apresentam uma concentração plasmática aumentada em relação ao alelo selvagem 521T, sugerindo um efeito inverso desses polimorfismos na farmacocinética da pravastatina. Em outro trabalho, Chung et al. (2005) demonstraram em um grupo de

Tabela 3 Freqüência das mudanças de aminoácidos conhecidas dos OATP1B1 e OATP1B3 (modificado de Niemi, 2007).

Gene Mudança de Freqüência alélica1/ (%)

nt.

Mudança de

aa. Europeus2/ Africanos3/ Chineses Japoneses

SLCO1B1 217T>C Phe73Leu 0 2 0 NC4/ NC4/

1/Freqüência do alelo variante apresentada como intervalo das freqüências encontradas na literatura; 2/Europeus e norte americanos de ancestralidade européia; 3/Africanos sub-saharianos e norte americanos de ancestralidade africana; 4/Freqüência não conhecida; nt., nucleotídeo e aa., aminoácido.

voluntários sul-coreanos que ingeriram diferentes doses de pitavastatina, que os portadores do haplótipo 388G + 521C (denominado SLCO1B1*15) apresentam uma maior concentração plasmática do medicamento em comparação com os indivíduos com o haplótipo selvagem (SLCO1B1*1A), indicando uma menor captação do fármaco nesses indivíduos. Pasanen et al. (2006b) caracterizaram a freqüência dos SNPs do gene SLCO1B1 na população da Finlândia e, num estudo posterior, em um grupo de 32 voluntários que ingeriram uma dose única de 40mg de sinvastatina, demonstraram que o polimorfismo 521T>C afeta a farmacocinética da forma ativa desse medicamento (Pasanen et al., 2006a). Os participantes homozigotos para o genótipo 521C (denominado

SLCO1B1*5) obtiveram um aumento plasmático significativo da forma ativa da sinvastatina (forma ácida) em comparação com os outros genótipos indicando uma diminuição na captação desse fármaco.

Até o momento, poucos estudos investigaram a influência dos polimorfismos do gene SLCO1B1 na resposta ao tratamento com os inibidores da HMG CoA redutase e na ocorrência de efeitos adversos desses fármacos. Tachibana-Iimori et al. (2004), em um estudo retrospectivo no sul do Japão, estudaram a influência do SNP 521T>C na eficácia de estatinas em um grupo de 66 pacientes que utilizaram pravastatina, atorvastatina ou sinvastatina. Nesse estudo, os heterozigotos 521TC apresentaram uma redução média percentual menor nos níveis de colesterol total do que os homozigotos para o genótipo 521T. Em outro estudo, Hedman et al. (2006) constataram que um grupo de crianças heterozigotas para o SNP 521T>C que realizaram transplantes de coração e foram tratadas com pravastatina apresentaram um menor redução média percentual nos níveis de colesterol total e LDL-C, e um menor aumento nos níveis de HDL-C que os homozigotos

diferença na redução do colesterol total de pacientes chineses que utilizaram pravastatina.

Os pacientes heterozigotos 521TC obtiveram uma redução menor nos níveis de colesterol total em comparação com os homozigotos 521TT. Apesar de não encontrarem homozigotos 521CC, os autores sugerem uma redução na eficiência do fármaco nos indivíduos que possuem o alelo C em relação aos homozigotos 521TT nessa população.

Niemi et al. (2005), através de marcadores plasmáticos da síntese de colesterol, demonstraram uma pequena diminuição na biosíntese de colesterol em heterozigotos que possuem o haplótipo -11187G + 388A + 521C (denominado SLCO1B1*17) que foram tratados com pravastatina. Esse estudo sugere que os portadores do haplótipo SLCO1B1*17 possuem uma menor captação da pravastatina interferindo na diminuição da síntese endógena de colesterol, que é o principal efeito desse fármaco. Contrastando com os trabalhos descritos, Igel et al. (2006) não encontraram influência de variantes do gene SLCO1B1 na eficácia do tratamento de três semanas com pravastatina em um grupo de 16 voluntários saudáveis.

Um trabalho recente com 724 idosos hipercolesterolêmicos tratados com 80mg/dia de fluvastatina demonstrou a influência do SNP 463C>A na eficácia desse fármaco.

Portadores do alelo 463A e do haplótipo 388G + 463A (denominado SLCO1B1*14) apresentam uma maior redução nos níveis médios do LDL-C (Couvert et al., 2008). Em outro trabalho recente, foi realizado um estudo de associação genômica total (GWA) analisando aproximadamente 300.000 polimorfismos em 85 pacientes que utilizaram 80mg de sinvastatina diariamente e desenvolveram miopatia. Esse estudo encontrou uma forte associação dos pacientes portadores do alelo 521C com a ocorrência da miopatia, correlacionando esse alelo, que é associado com a maior concentração plasmática de

estatinas, com a ocorrência de efeitos adversos em pacientes utilizando altas doses de sinvastatina (SEARCH Collaborative Group, 2008).

No documento UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL INSTITUTO DE BIOCIÊNCIAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM GENÉTICA E BIOLOGIA MOLECULAR (páginas 25-32)