derivados acetato e carbonato.
De posse destes dois substratos, iniciamos as nossas investigações, sendo as duas estratégias sintéticas racionalizadas abordadas paralelamente. No entanto, primeiramente, serão descritos aqui os resultados obtidos nos estudos visando o preparo do esqueleto característico das pumiliotoxinas através de uma reação de ciclização via SN2 (sessões 2.5.1 e 2.5.2). Em seguida, serão apresentados os
resultados obtidos nas investigações visando o preparo do núcleo característico das alopumiliotoxinas (sessões 2.5.3 e 2.5.4).
2.5.1. PARTE 1 – Investigações visando à síntese do núcleo
indolizidinico das pumilitoxinas: Síntese do intermediário
avançado 4a
A primeira etapa da síntese do intermediário avançado 4a, análogo do intermediário 4 proposto na retrossíntese, onde R= Ph, consistiu no estudo da adição de uma molécula de prolinol 7 aos substratos 10a e 11a. Diversas metodologias de adição de aminas a acetatos de MBH podem ser encontradas na literatura.63 No
entanto, além das baixas regio/estereosseletividades e longos tempos reacionais, existem poucos exemplos empregando aminas alifáticas cíclicas ou aminoálcoois. Recentemente, Ranu e col. desenvolveram uma estratégia em meio aquoso ou metanólico, sem aditivos, utilizando apenas um leve excesso da amina a ser adicionada (meio equivalente).64 A transformação, além do curto tempo reacional,
mostrou-se altamente eficiente quando pirrolidina, morfolina e piperazina foram utilizadas. Esta metodologia foi testada para o nosso sistema, utilizando 1,5 equivalentes de prolinol 7, na presença de 1 equivalente do acetato 10a e metanol como solvente. Sob estas condições, o consumo total de 10a foi constatado após 4 horas de reação e o produto 13a foi obtido em 90% de rendimento, após uma laboriosa separação do excesso de amina por coluna cromatográfica (Tabela 1, entrada 1). Na tentativa de facilitar a purificação, repetimos a reação utilizando somente 1 equivalente de 7. Sob estas condições e após 4 horas, 13a foi obtido em apenas 60% de rendimento, sendo a separação ainda difícil (Tabela 1, entrada 2). Os dados reportados na literatura, juntamente com os obtidos experimentalmente, nos conduziram a interpretar que na reação equimolar, o ácido acético formado tende a se acumular no meio reacional formando um sal com o amino-álcool remanescente, desativando-o e, portanto, desacelerando a reação. A presença de base ou excesso de amina serviria para minimizar a formação desse sal. Para confirmar esta hipótese, submetemos o carbonato 11a às mesmas condições da entrada 2 (Tabela 1). A expectativa era de que tal desativação não ocorresse, uma vez que o meio continuaria básico devido à decomposição do grupo abandonador t-butilcarbonato em CO2 e t-
butóxido, não afetando ou até mesmo favorecendo a reatividade da amina presente. A transformação também seria favorecida pelo deslocamento do equilíbrio no sentido dos produtos, uma vez que um dos subprodutos da decomposição do grupo de saída
é um gás. Seguindo a tendência racionalizada, após 4 horas de reação, observou-se o consumo quase que completo de 11a, sendo 13a facilmente isolado com 98% de rendimento (Tabela 1, entrada 3). A estratégia usando o carbonato 11 se mostrou uma alternativa vantajosa quando comparada a àquela desenvolvida por Ranu, especialmente quando uma amina de difícil preparação ou de elevado custo é utilizada.
Tabela 1. Otimização da etapa de substituição nucleofílica viníloga do prolinol 7 sobre
o aduto de MBH ativado.
Entrada Condição 13 (%)a
1 1,0 eq. de 10a e 1,5 eq. de 7, MeOH, t.a. 90%
2 1,0 eq. de 10a e 1,0 eq. de 7, MeOH, t.a. 60%
3 1,0 eq. de 11a e 1,0 eq. de 7, MeOH, t.a. 98%
aRendimento do produto isolado após coluna cromatográfica.
A formação do produto 13a foi confirmada por RMN de 1H pelo
aparecimento de um singleto em 7,7 ppm, referente ao próton olefínico da nova insaturação trissubstituída gerada. Esse sinal é característico para hidrogênios β olefínicos de sistemas cinâmicos. O aparecimento do par de dupletos em 3,67 e 3,38 ppm, referentes ao CH2 alílico, do par de dubleto de dubletos em 3,60 e 3,28 ppm,
referentes ao CH2 do grupamento álcool primário e dos demais sinais entre 3,0 e 1,44
ppm, confirmam a incorporação do prolinol à estrutura, com destaque para o singleto largo em 3,0 ppm, referente ao grupamento hidroxila (vide figura 30 – parte experimental). A confirmação da incorporação do prolinol também pode ser feita por RMN 13C, devido ao aparecimento de 6 novos sinais entre 70 e 20 ppm (vide figura 31
– parte experimental). A estereoquímica E da insaturação foi confirmada por NOESY. Analisando as interações do hidrogênio olefínico, observa-se que este interage com os grupos éster e fenila, mas não com os hidrogênios do grupamento CH2, indicando
fenila, observa-se que além de interagir com o hidrogênio olefínico, este grupamento interage com os hidrogênios do grupo CH2, mas não com o grupo éster, confirmando
a estereoquímica atribuída (Figura 8).
Figura 8. Expansões do espectro de NOESY do composto 13a, que evidenciam as
interações entre os grupos substituintes da insaturação e portanto, a sua estereoquímica absoluta.
A estereoquímica do produto obtido pode ser justificada analisando o mecanismo de substituição nucleofílica viníloga em questão, o qual consiste em uma etapa de adição que gera um carbânion estabilizado pela carbonila, seguida de uma etapa de eliminação tipo E1cb. Através de uma análise das projeções de Newman dos
dois possíveis carbânions com a geometria orbitalar apropriada para que a eliminação ocorra, é possível justificar que o intermediário carbânion que conduz ao produto Z seria o mais estável, devido às interações repulsivas de menor intensidade entre o hidrogênio e o grupamento éster, quando comparada à interação fenila-éster (Esquema 10). Tanto o grupo fenila quanto o grupo éster tendem a se manter no plano da nova insaturação, para maximizar a sobreposição dos orbitais de simetria π, fazendo com que a repulsão entre esses dois grupos seja mais forte do que a repulsão fenila-CH2(Prolinol), uma vez que este último grupo possui rotação livre e pode se
posicionar de modo a minimizar a repulsão com a fenila. Um dado da literatura que corrobora com a interpretação aqui disposta é a baixa enantiosseletividade obtida
quando adutos ou carbonatos de MBH derivados da acrilonitrila são empregados, uma vez que a nitrila é um grupo menos volumoso.63,65