Esquema 27 – Síntese da marinoquinolina 117
7. Procedimento experimental
7.1. Solventes, reagentes e análises
DCM e tolueno anidros foram destilados e secos em CaH2. THF anidro foi primeiramente destilado e seco em CaH2 e posteriormente em sódio metálico na presença de benzofenona. Quando necessário, os reagentes foram purificados de acordo com Perrin e Armarego (1980).93 Os produtos foram purificados por cromatografia flash94, cromatografia preparativa, filtração ou cristalização utilizando- se hexano, acetato de etila, DCM, metanol, água destilada, éter etílico ou éter de petróleo. Os produtos foram caracterizados por RMN de 1H (250, 400 ou 500 MHz) e de 13C (62,5; 100 ou 125 MHz), das marcas Avance ou Bruker, utilizando-se CDCl3, DMSO-d6, CD3OD ou acetona-d6 como solvente. Os deslocamentos químicos estão em ppm. Os espectros foram calibrados pelo deslocamento químico do solvente. No caso de produtos inéditos, estes foram caracterizados também por HRMS, IV (Agilent Cary 630, FTIR, os espectros estão em transmitância em função do número de onda em cm-1) e PF (Stuart, SMP30. São reportados em graus celsius.). Os pontos de fusão não foram corrigidos. Para os HRMS foram utilizados: Bruker qTOF Impact II (injeção por LC/MS com UPLC Waters Acquity H-class com detector PDA de 190 – 600 nm, coluna Waters BEH C18 50 x 2,1 mm, 1,7 µM. A coluna foi mantida a 40 ºC. A fase móvel foi H2O/MeCN 95:5 a 0:100 a 95:5. Adicionou-se solução de ácido fórmico 0,01% para ionização) e Agilent 6550 Accurate-Mass Q- TOF LC/MS com Agilent Jet Stream e Thermo Scientific QExactive® Hybrid Quadrupole-Orbitrap. Ionização por Eletrospray modo positivo. A pureza das marinoquinolinas foi medida por HPLC (fase reversa). A coluna utilizada foi C18 Ascentis, 5 micron, Supelco Sigma-Aldrich. O HPLC utilizado foi Waters Acquity UPLC. As reações foram acompanhadas por cromatografia em fase delgada (fase normal) utilizando misturas AcOEt:Hexano ou MeOH:DCM e reveladas por luz ultravioleta (254 e 365 nm) e reveladores (vanilina e ninhidrina). Nos casos nos quais foi necessária a troca da atmosfera ambiente por uma de nitrogênio, fez-se isso com linha de nitrogênio, em alguns casos com auxílio de vácuo. Reagentes comerciais e solventes foram comprados da Sigma-Aldrich, BioScience, Labsynth.
7.2. Síntese de 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrol (83)
Em um balão foi adicionada uma solução de pirrol (82) (5,0 g; 5,2 mL; 74,5 mmol; 1,0 equiv.) em 125 mL de THF anidro. O sistema foi resfriado a -78ºC e nele foi adicionado lentamente n-butillítio (2,5M em hexanos) (38,8 mL; 96,9 mmol; 1,3 equiv.). Deixou-se sob agitação a -78 ºC por 10 minutos. Com isso, foi adicionado TIPS-Cl (15,9 mL; 14,3 g; 74,5 mmol; 1,0 equiv.); deixando sob agitação a -78ºC por 30 minutos. Após esse tempo deixou-se o sistema atingir temperatura ambiente. Adicionou-se água destilada e concentrou-se o bruto reacional sob pressão reduzida. Extraiu-se a fase aquosa com éter etílico, obtendo-se um líquido marrom. Fez-se um plug de sílica com este material utilizando-se hexano como eluente. Obteve-se um líquido transparente, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte (bromação) (15,9 g; 71,0 mmol; 95%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 6,83 (d;
J = 1,1 Hz; 2H); 6,35 (d; J = 1,2 Hz; 2H); 1,55-1,42 (m; 3H); 1,18-1,10 (m; 18H). 13C
RMN (100 MHz; CDCl3) δ 124,1; 110,2; 17,7; 11,9.
7.3. Síntese de 3-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrol (84)
Em um balão foi adicionada uma solução de 83 (15,9 g; 71,0 mmol; 1,0 equiv.) em 160 mL de THF. Em seguida o sistema foi resfriado a -78 ºC. Em seguida foi adicionado lentamente NBS (11,9 g; 63,9 mmol; 0,9 equiv.) sob agitação a -78 ºC por 1 hora. A reação prosseguiu sob agitação até atingir temperatura ambiente. Após isso adicionaram-se 1,9 mL de piridina e 160 mL de hexano. O bruto reacional
foi filtrado em um plug de alumina neutra e em papel de filtro. Obteve-se um líquido transparente; que foi utilizado diretamente na etapa seguinte (borilação) (16 g; 52,9 mmol; 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,75 (s; 1H); 6,69 (s, 1H); 6,30 (s; 1H);
1,49-1,39 (m; 3H); 1,11 (d; J = 7,7 Hz; 18H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 124,8;
123,4; 113,2; 98,0; 17,8; 11,7.
7.4. Síntese 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(triisopropilsilil)-
1H-pirrol (52)
Em um balão adicionou-se uma solução de 84 (16,0 g; 52,9 mmol; 1,0 equiv.) em 372 mL de THF anidro. O sistema foi resfriado a -78 ºC. Após isso adicionou-se lentamente n-butilítio (2,5 M em hexanos) (25,2 mL; 63,0 mmol; 1,2 equiv.). A reação permaneceu por 10 minutos sob agitação a -78 ºC. Em seguida adicionou-se o éster borônico 85 (21,6 mL; 19,7 g; 105,8 mmol; 2,0 equiv.). A reação prosseguiu por 1 hora a -78ºC, tempo após o qual deixou-se o sistema atingir temperatura ambiente. Com o meio reacional a temperatura ambiente adicionaram- se água destilada e éter etílico. O bruto reacional foi filtrado em vácuo e o filtrado (contendo o produto) foi coletado. O produto recristalizado com metanol e água destilada sob pressão reduzida. Para isso, adicionou-se metanol até solubilização do produto. Após isso adicionou-se água destilada até o sistema ficar turvo. Com isso, o metanol foi removido em pressão reduzida (sem necessidade de aquecimento), ocorrendo a precipitação do produto. Este foi filtrado em vácuo e lavado com água destilada. Foi obtido um sólido branco (13,5 g; 38,7 mmol; 72%). 1H RMN (500 MHz;
CDCl3) δ 7,23 (s; 1H); 6,81 (s; 1H); 6,63-6,61 (m; 1H); 1,46 (dp; J = 14,9; 7,4 Hz; 3H); 1,32 (s; 12H); 1,09 (d; J = 7,5 Hz; 18 Hz). 13C RMN (125 MHz; CDCl3) δ 133,8;
7.5. Síntese de 1-iodo-4-metóxi-2-nitrobenzeno (87)
Um balão foi resfriado a -30 ºC e adicionaram-se 19,8 mL (160,5 mmol; 3,3 equiv.) de trifluoreto de boro eterato. Adicionou-se lentamente 100 mL de uma solução de 4-metóxi-2-nitroanilina (86) (8,1 g; 48,2 mmol; 1,0 equiv.) em THF. Adicionou-se lentamente 100 mL de uma solução de terc-butil nitrito (16,6 g; 160,5 mmol; 3,3 equiv.) em THF. Aumentou-se a temperatura da reação a -5 ºC e adicionaram-se 200 mL de éter etílico. A reação foi mantida a -5 ºC por 10 minutos. Após esse tempo formou-se um precipitado pálido, que foi filtrado em vácuo e lavado com éter etílico. Em outro balão fez-se uma solução de KI (8,8 g; 53,0 mmol; 1,1 equiv.) e iodo molecular (6,7 g; 26,5 mmol; 0,6 equiv.) em 150 mL de acetonitrila. O sal de arenodiazônio gerado na etapa anterior foi adicionado a esta solução. A reação foi mantida sob agitação por 15 minutos a temperatura ambiente. Após esse tempo foram adicionados 300 mL de solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e 300 mL de DCM; extraindo-se o produto. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro. O produto obtido foi purificado com cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano (10:90) como eluente. Obteve-se um sólido amarelo (11,4 g; 39,6 mmol; 82%). 1H RMN (250 MHz; CDCl3) δ 7,81 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,35 (d; J = 2,9
Hz; 1H); 6,83 (dd; J = 8,8; 2,9 Hz; 1H); 3,83 (s; 3H). 13C RMN (62,5 MHz; CDCl3) δ
7.6. Síntese de 3-(4-metóxi-2-nitrofenil)-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrol (89)
Em um tubo de Schlenk foram adicionados Pd(OAc)2 (22,0 mg; 0,10 mmol; 0,5 mol%); SPhos (82,0 mg; 0,20 mmol; 1 mol%); 52 (8,4 g; 24,0 mmol; 1,2 equiv.); 87 (5,6 g; 20,0 mmol; 1,0 equiv.) e K3PO4 (8,5 g; 40,0 mmol; 2,0 equiv.). Em seguida o tubo de Schlenk foi fechado com septo e trocou-se a atmosfera do sistema por nitrogênio (3 ciclos de vácuo e adição de nitrogênio em bomba de vácuo). Após isso foram adicionados 28 mL de n-butanol desoxigenado e 12 mL de água destilada desoxigenada (proporção de 2,5/1). A reação foi mantida sob agitação por 12 horas a 80ºC. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada em pad de sílica gel utilizando-se AcOEt como eluente. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano (10:90 a 20:80) como eluente. 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,43 (d; J = 8,6 Hz; 1H); 7,13 (d; J = 2,7 Hz; 1H); 7,05 (dd; J = 8,6; 2,7 Hz; 1H); 6,84-6,82 (m; 1H); 6,78-6,76 (m; 1H); 6,35 (dd; J = 2,7; 1,5 Hz; 1H); 3,85 (s; 3H); 1,44 (dq; J = 14,7; 7,5 Hz, 3H); 1,11 (d; J = 7,5 Hz; 18H). 7.7. Síntese de 3-(4-metóxi-2-nitrofenil)-1H-pirrol (90)
Em um balão adicionou-se uma solução de 89 (7,5 g; 20,0 mmol; 1,0 equiv.) em 60 mL de THF anidro. Fechou-se o balão com septo e adicionou-se TBAF (1M em THF) (26,0 mL; 26,0 mmol; 1,3 equiv.). A reação foi mantida sob agitação por 1 hora a temperatura ambiente (sendo acompanhada por cromatografia em
camada delgada). Após o término da reação adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4Cl, fazendo-se, em seguida, a extração com AcOEt. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano (20:80 a 30:70) como eluente. 1H RMN (250 MHz; CDCl3) δ 8,36 (s; 1H); 7,41 (d; J = 8,6 Hz; 1H); 7,15 (d; J= 2,6 Hz; 1H); 7,07 (dd; J = 8,6; 2,7 Hz; 1H); 6,90 (dd; J = 4,2; 1,9 Hz; 1H); 6,81 (dd; J = 4,8; 2,5 Hz; 1H); 6,27 (dd; J = 4,3; 2,6 Hz; 1H); 3,86 (s; 3H). 13C RMN (62,5 MHz; CDCl3) δ 158,1; 149,6; 132,2; 122,5; 119,1; 118,8; 118,4; 116,5; 108,6; 108,3; 56,0. 7.8. Síntese de 5-metóxi-2-(1H-pirrol-3-il)anilina (91)
Em um balão adicionou-se uma solução de 90 (4,4 g; 20,0 mmol; 1,0 equiv.) em 200 mL de MeOH. O sistema foi purgado com nitrogênio por 10 minutos para remoção de oxigênio. Após esse tempo adicionou-se Pd/C 10% (1,1 g; 1,0 mmol; 5 mol%), lavando-se a parede do balão com AcOEt e fez-se nova purga de nitrogênio por 10 minutos. Com isso fizeram-se 3 purgas de hidrogênio para saturar a atmosfera e a solução com hidrogênio para em seguida a reação prosseguir por 12 horas a temperatura ambiente (sendo acompanhada por cromatografia em camada delgada). Após o término da reação fez-se uma purga com nitrogênio por 10 minutos e o bruto reacional foi filtrado em pad de sílica gel utilizando-se AcOEt como eluente. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano (20:80 a 50:50) como eluente. Obteve-se um sólido bege (2,7 g; 14,3 mmol; 71% em 3 etapas). 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 8,29 (s; 1H); 7,14 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 6,93 (dd;
J = 4,2; 1,9 Hz; 1H); 6,87 (dd; J = 4,8; 2,7 Hz; 1H); 6,39 (ddd; J = 6,5; 3,2; 2,1 Hz; 1H); 6,36 (d; J = 2,5 Hz; 1H); 6,33 (d; J = 2,5 Hz; 1H); 3,96 (s; 2H); 3,79 (s; 3H). 13C
RMN (100 MHz; CDCl3) δ 159,4; 145,1; 130,9; 121,8; 118,5; 116,0; 115,5; 109,0;
7.9. Procedimento geral para síntese de aldeídos derivados do p- flúorbenzaldeído
A um balão adicionou-se 1 equiv. de p-fluorbenzaldeído; 1,0 equiv. da amina de interesse; 2,0 equiv. de carbonato de potássio e 0,4 mL de DMSO anidro por mmol de p-fluorbenzaldeído. A reação foi mantida sob agitação por 12 horas a 100ºC. Após o resfriamento da reação, adicionou-se água destilada ao balão e extraiu-se a reação com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaCl e seca com Na2SO4 anidro.
7.10. Síntese de p-morfolinobenzaldeído (128) (sintetizado segundo o
procedimento geral para síntese de aldeídos derivados do p- fluorbenzaldeído)
Adicionou-se ao balão uma solução de p-fluorbenzaldeído (3,0 g; 24,2 mmol; 1,0 equiv.); morfolina (2,1 g; 24,2 mmol; 1,0 equiv.); carbonato de potássio (6,7 g; 48,3 mmol; 2,0 equiv.) em 10 mL de DMSO anidro. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano (5:95 a 30:70) como eluente. Obteve-se um sólido amarelado (2,9 g; 15,1 mmol; 63%). 1H RMN (400 MHz;
CDCl3) δ 9;80 (s; 1H); 7,75 (m; 2H); 6,90 (m, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,32 (m, 2H). 13 C
RMN (100 MHz; CDCl3) δ 190,6; 155,3; 132,0; 127,8; 113,6; 66,6; 47,5. HRMS
(ESI+) calculado para C11H14NO2 [M+H+] 192,1019; obtido 192,1020; erro 0,43 ppm.
7.11. Síntese do p-(N-metilpiperazin-1-il)benzaldeído (129) (sintetizado segundo o procedimento geral para síntese de aldeídos derivados do p- fluorbenzaldeído)
Ao balão adicionou-se uma solução de p-fluorbenzaldeído (5,0 g; 40,3 mmol; 1,0 equiv.); N-metilpiperazina (4,0 g; 40,3 mmol; 1,0 equiv.); carbonato de potássio (11,1 g; 80,6 mmol; 2,0 equiv.) em 17 mL de DMSO anidro. O produto foi purificado por coluna flash, utilizando-se MeOH:DCM (1:99 a 10:90) como eluente. Obteve-se um sólido amarelo (5,9 g; 28,8 mmol; 72%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ
9,66 (s; 1H); 7,63 (d; J = 9,0 Hz; 2H); 6,80 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 3,31 – 3,26 (m; 4H); 2,42 (dd; J = 11,0; 5,9 Hz; 4H); 2,23 (s; 3H). 13C RMN (100 MHz; CDCl3) δ 190,1; 154,8; 131,6; 126,9; 113,3; 54,5; 46,8; 46,0. HRMS (ESI+) calculado para C12H17N2O [M+H+] 205,1335; obtido 205,1337; erro 1,05 ppm.
7.12. Síntese de p-(pirrolidin-1-il)benzaldeído (130) (sintetizado segundo o
procedimento geral para síntese de aldeídos derivados do p- fluorbenzaldeído)
Ao balão adicionou-se uma solução de p-fluorbenzaldeído (1,0 g; 8,1 mmol; 1,0 equiv.); pirrolidina (0,6 g; 8,1 mmol; 1,0 equiv.) e carbonato de potássio
(2,2 g; 16,1 mmol; 2,0 equiv.) em 2 mL de DMSO anidro. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano (10:90 a 70:30) como eluente. Obteve-se um sólido amarelo (0,9 g; 5,1 mmol; 64%). 1H RMN (500 MHz; CDCl3) δ
9,72 (s; 1H); 7,72 (d; J = 8,6 Hz; 2H); 6,57 (d; J = 8,7 Hz; 2H); 3,39 (t; J = 6,6 Hz; 4H); 2,05 (dd, J = 8,0; 5,2 Hz; 4H). 13C RMN (125 MHz; CDCl3) δ 190,40; 152,12;
132,32; 125,00; 111,34; 47,79; 25,57. HRMS (ESI+) calculado para C11H14NO [M+H+] 176,1070; obtido 176,1073; erro 1,65 ppm. PF 80-81ºC.
7.13. Síntese de p-(piperidin-1-il)benzaldeído (131) (sintetizado segundo o procedimento geral para síntese de aldeídos derivados do p- fluorbenzaldeído)
Ao balão adicionou-se uma solução de p-fluorbenzaldeído (1,0 g; 8,1 mmol; 1,0 equiv.); piperidina (0,69 g; 8,1 mmol; 1,0 equiv.) e carbonato de potássio (2,2 g; 16,1 mmol; 2,0 equiv.) em 2 mL de DMSO anidro. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano (5:95 a 50:50) como eluente. Obteve-se um sólido amarelo (0,9 g; 4,8 mmol; 60%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ
9,74 (s; 1H); 7,74-7,69 (m; 2H); 6,91-6,86 (m; 2H); 3,40 (d; J = 5,1 Hz, 4H); 1,68 (d; J = 6,1 Hz; 6H). 13C RMN (100 MHz; CDCl3) δ 190,4; 155,3; 132,1; 126,3; 113,4; 48,5;
25,5; 24,5. HRMS (ESI+) calculado para C12H16NO [M+H+] 190,1226; obtido 190,1230, erro 1,92 ppm.
7.14. Métodos gerais para síntese de marinoquinolinas (reação de Pictet- Spengler)
Método A: A um balão adicionaram-se 1,0 equiv. de pirroloanilina 91; 1,2
equiv. do respectivo aldeído e 10 mL/mmol de DCM anidro. Agitou-se a temperatura ambiente por 10 minutos. Adicionou-se 0,5 equiv. de TFA. A reação prosseguiu a temperatura ambiente por 2 horas fechada com septo, após esse tempo a reação permaneceu aberta por mais 2 horas a temperatura ambiente (nos dois casos sendo acompanhada por cromatografia em camada delgada). Adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCO3 até pH = 9 e extraiu-se com AcOEt e a fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro.
Método B: A um balão adicionaram-se 1,0 equiv. de pirroloanilina; 1,2
equiv. do respectivo aldeído; 1,0 equiv. de BTA; 10 mol% de p-TsOH e 4 mL/mmol de tolueno anidro. A reação prosseguiu a temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi extraída com AcOEt e água destilada. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaCl e seca com Na2SO4 anidro.
7.15. Síntese 4-(4-7-metóxi-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-4-il)fenil)morfolina (92) (Sintetizada segundo o procedimento geral B para a reação de Pictet- Spengler)
Ao balão adicionou-se uma solução de 91 (0,10 g; 0,53 mmol; 1,0 equiv.);
128 (0,13 g; 0,63 mmol; 1,2 equiv.); benzotriazol (0,063 g; 0,53 mmol; 1,0 equiv.) e
p-TsOH (0,010 g; 0,053 mmol; 10 mol%) em 2 mL de tolueno anidro. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano (40:60 a 65:35) como
eluente. Obteve-se um sólido amarelo (0,076 g; 0,21 mmol; 39%). 1H RMN (400
MHz; DMSO-d6) δ 11,70 (s; 1H); 8,17 (d; J = 8,8 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 8,8 Hz; 2H); 7,55 (t; J = 2,4 Hz; 1H); 7,46 (d; J = 2,5 Hz; 1H); 7,18 (d; J = 2,6 Hz; 1H); 7,17-7,13 (m; 2H); 7,10 (d; J = 2,5 Hz; 1H); 3,90 (s; 3H); 3,82-3,78 (m; 4H); 3,29-3,23 (m; 4H).
HRMS (ESI+) calculado para C22H22N3O2 [M+H+] 360,1707; obtido 360,1709; erro
0,83 ppm. PF 240-242 ºC.
7.16. Síntese 7-metóxi-4-(4-(N-metilpiperazin-1-il)fenil)-3H-pirrolo[2,3-c]
quinolina (81) (Sintetizada segundo o procedimento geral B para a
reação de Pictet-Spengler
Ao balão adicionou-se uma solução de 91 (0,10 g; 0,53 mmol; 1,00 equiv.); 129 (0,13 g; 0,64 mmol; 1,2 equiv.); benzotriazol (0,063 g; 0,53 mmol; 1,0 equiv.) e p-TsOH (0,010 g; 0,053 mmol; 10 mol%) em 2 mL de tolueno anidro. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se MeOH:DCM (0:100 a 25:75) como eluente. Obteve-se um sólido amarelo (0,11 g; 0,3 mmol; 57%). 1H
RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,66 (s; 1H); 8,18-8,15 (m; 1H); 7,95 (d; J = 8,8 Hz;
2H); 7,55 (t; J = 2,8 Hz; 1H); 7,45 (d; J = 2,6 Hz; 1H); 7,17 (dd; J = 8,8; 2,6 Hz; 1H); 7,13 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 7,10 (dd; J = 2,8; 1,6; 1H); 3,90 (s; 3H); 3,31-3,26 (m; 4H); 2,25 (s; 3H). 13C RMN (126 MHz; DMSO-d6) δ 157,5; 151,4; 146,1; 143,6; 129,4; 129,2; 128,3; 128,0; 125,9; 124,0; 117,0; 116,3; 114,8; 108,6; 100,5; 55,2; 54,5; 48,0; 45,8. HRMS (ESI+) calculado para C23H25N4O [M+H+] 373, 2023; obtido 373, 2021; erro 0,52 ppm.
7.17. Síntese de terc-butil 4(-4-(7-metóxi-3H-pirrolo[2,3-c]quinolon-4- il)fenil)piperazina-N-carboxilato (127) (Sintetizada segundo o procedimento geral B para a reação de Pictet-Spengler)
Ao balão adicionou-se uma solução de 91 (0,10 g; 0,53 mmol; 1,0 equiv.); terc-butil 4-(4-formilfenil)piperazina-1-carboxilato) (0,18 g; 0,62 mmol; 1,2 mmol); benzotriazol (0,063 g; 0,53 mmol; 1 equiv.) e p-TsOH (0,010 g; 0,053 mmol; 10 mol%) em 2 mL de tolueno anidro. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano (20:80 a 50:50) como eluente. Obteve-se um sólido amarelo (0,12 g; 0,26 mmol; 49%). 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,69 (s; 1H); 8,17 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,96 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 7,56 (t; J = 2,8 Hz; 1H); 7,46 (d; J = 2,5 Hz; 1H); 7,18 (d; J = 2,6 Hz; 1H); 7,17 – 7,13 (m; 2H); 7,10 (dd; J = 2,7; 1,5 Hz; 1H); 3,90 (s; 3H); 3,54 – 3,49 (m; 4H); 3,29 – 3,21 (m; 4H); 1,44 (s; 9H). 13 C RMN (125 MHz; DMSO-d6) δ 157,6; 153,9; 151,3; 146,0; 143,6; 129,5; 129,3; 128,8; 128,1; 125,9; 124,0; 117,0; 116,4; 115,3; 108,6; 100,5; 79,1; 67,0; 55,2; 47,8; 28,1.
7.18. Síntese de 7-metóxi-4-(4-piperazin-1-il)fenil)-3H-pirrolo[2,3-c]quinolina (121)
A marinoquinolina 121 foi feita a partir da desproteção da marinoquinolina
127. A um balão adicionou-se uma solução de 127 (0,12 g; 0,26 mmol; 1 equiv.) e
TFA (0,30 g; 201 µL; 2,6 mmol; 10 equiv.) em 2,6 mL de THF anidro. A reação prosseguiu por 12 horas a temperatura ambiente. Neutralizou-se a reação com solução aquosa saturada de Na2CO3. A reação foi extraída com AcOEt. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano (20:80 a 55:45) e novamente utilizando-se AcOEt:Hexano (15:85 a 50:50) como eluente. Obteve-se um sólido amarelo (0,054 g; 0,15 mmol; 56%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
11,67 (s; 1H); 8,17 (d; J = 8,9 Hz; 1H); 7,96 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 7,55 (t; J = 2,8 Hz; 1H); 7,45 (d; J = 2,6 Hz; 1H); 7,17 (dd; J = 6,0; 2,7 Hz; 2H); 7,15 (d; J = 3,3 Hz; 1H); 7,10 (dd; J = 2,7; 1,5 Hz; 1H); 3,90 (s; 3H); 3,55-3,50 (m; 4H); 3,29-3,25 (m; 4H).
7.19. Síntese 4-4-(bromofenil)-7-metóxi-3H-pirrolo[2,3-c]quinolina (123) (Sintetizada segundo o método geral B para a reação de Pictet- Spengler)
Ao balão adicionou-se uma solução de 91 (0,38 g; 2,0 mmol; 1,0 equiv.); p-bromobenzaldeído (0,44 g; 2,4 mmol; 1,2 equiv.); benzotriazol (0,24 g; 2,0 mmol; 1,0 equiv.) e p-TsOH (0,39 g; 2,1 mmol; 10 mol%) em 8 mL de tolueno anidro. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano (20:80) como eluente. Obteve-se um sólido amarelado (0,39 g; 1,1 mmol; 54%). 1H RMN
(500 MHz; DMSO-d6) δ 11,80 (s; 1H); 8,22 (d; J = 8,9 Hz; 1H); 8,00-7,96 (m; 2H); 7,82-7,78 (m; 2H); 7,62 (t; J = 2,8 Hz; 1H); 7,50 (d; J = 2;5 Hz; 1H); 7,23 (dd; J = 8,8; 2,6 Hz; 1H); 7,16 (dd; J = 2,6; 1,6 Hz; 1H); 3,91 (s; 3H). HRMS (ESI+) calculado para C18H14N2OBr [M+H+] 353,0284, obtido 353,0295; erro 0,43 ppm.
7.20. Síntese 7-metóxi-4-(4-pirrolidin-1-il)fenil)-3H-pirrolo[2,3-c]quinolina
(126) (Sintetizada segundo o método geral B para a reação de Pictet-
Spengler)
Ao balão adicionou-se uma solução de 91 (0,10 g; 0,53 mmol; 1,0 equiv.);
TsOH (0,010 g; 0,053 mmol; 10 mol%) em 2,0 mL de tolueno anidro. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano (20:80 a 50:50) como eluente. Obteve-se um óleo amarelo (0,037 g; 0,11 mmol; 21%). 1H RMN (400 MHz;
DMSO- d6). δ 11,63 (s; 1H); 8,15 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,95 (d; J = 8,7 Hz; 2H); 7,54 (s; 1H); 7,45 (d; J = 2,5 Hz; 1H); 7,14 (dd; J = 8,8; 2,5 Hz; 1H); 7,09 (d; J = 2,6 Hz; 1H); 6,73 (d; J = 8,7 Hz; 2H); 3,90 (s; 3H); 2,01 (s; 4H). 13C RMN (125 MHz; DMSO-d6) δ 157,5; 148,3; 146,5; 143,5; 129,6; 129,2; 128,0; 125,8; 124,9; 124,0; 116,8; 116,0; 111,5; 108,5; 100,5; 55,2; 47,3; 25,0. 7.21. Síntese de 7-metóxi-4-(4-piperidin-1-il)fenil)-3H-pirrolo[2,3-c]quinolina (122) (Sintetizada segundo o método geral B para a reação de Pictet- Spengler)
Ao balão adicionou-se uma solução de 91 (0,10 g; 0,53 mmol; 1,0 equiv.);
131 (0,12 g; 0,63 mmol; 1,2 equiv.); benzotriazol (0,063 g; 0,53 mmol; 1,0 equiv.) e
p-TsOH (0,010 g; 0,053 mmol; 10 mol%) em 2,0 mL de tolueno anidro. O produto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano (0:100 a 20:80) como eluente. Obteve-se um sólido amarelo (0,081 g; 0,23 mmol; 43%). 1H RMN (400
MHz; DMSO-d6) δ 11,65 (s; 1H); 8,16 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,93 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 7,54 (t; J = 2,8 Hz; 1H); 7,45 (d; J = 2,6 Hz; 1H); 7,16 (dd; J = 8,8; 2,6 Hz; 1H); 7,12 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 7,09 (dd; J = 2,8; 1,6 Hz; 1H); 3,90 (s; 3H); 1,66 (d; J = 4,7 Hz; 4H); 1,63-1,58 (m; 2H). HRMS (ESI+) calculado para C23H24N3O [M+H+] 358,1914; obtido 358,1911; erro 0,38 ppm.
7.22. Síntese de cloridrato de 4-(7-metóxi-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-4- il)anilínio (102)
Sintetizada em 2 etapas. Primeiramente fez-se a reação de Pictet- Spengler utilizando-se o procedimento geral A descrito acima para a reação de Pictet-Spengler. Ao balão adicionou-se uma solução de 5 91 (0,75 g; 4,0 mmol; 1,0 equiv.); p-acetamidabenzaldeído (0,78 g; 4,8 mmol; 1,2 equiv.) e TFA (0,23 g; 153 µL; 2,0 mmol; 0,5 equiv.) em 40 mL de DCM anidro. O bruto reacional foi utilizado na etapa seguinte de desproteção. Para esta reação foram adicionados em um balão a 0 ºC cloreto de acetila destilado (1,4 mL; 1,6 g; 20,0 mmol; 5,0 equiv.) em 12 mL de MeOH anidro. Em seguida adicionou-se a marinoquinolina gerada pela reação de Pictet-Spengler. A reação prosseguiu por 12 horas a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido foi filtrado em papel de filtro e lavado com éter etílico. Obteve-se um sólido preto (0,86 g; 2,7 mmol; 66% em 2 etapas).
7.23. Método geral para a síntese de sais derivados de marinoquinolinas
Síntese de cloridratos. Fez-se o HCl in situ. Resfriou-se um balão a -70 ºC. Adicionou-se, então; 21 mL de cloreto de acetila (destilado em pentacloreto de fósforo). Após isso, adicionou-se lentamente 12 mL de MeOH anidro. A reação prosseguiu por 12 horas até chegar a temperatura ambiente. Em outro balão adicionou-se uma solução da marinoquinolina de interesse (1,0 equiv.) em 2 mL de THF e 2 mL da solução de HCl em THF. A reação prosseguiu por 12 horas a temperatura ambiente. O sal foi purificado por recristalização utilizando-se AcOEt:Hexano ou AcOEt:MeOH:Hexano.
Síntese do citrato. Em um balão foi adicionada uma solução da marinoquinolina de interesse (1,0 equiv.) em 2 mL de THF, adicionou-se o ácido cítrico (1,0 equiv.) A reação prosseguiu por 12 horas a temperatura ambiente. O sal foi purificado por recristalização utilizando-se AcOEt:Hexano ou AcOEt:MeOH:Hexano.
7.24. Síntese de cloridrato de 4-(4-(7-metóxi-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-4-
fenil)morfolínio (94) (Sintetizada segundo o procedimento geral para a síntese dos cloridratos derivados de marinoquinolinas)
Ao balão adicionou-se uma solução de 92 (0,076 g; 0,21 mmol; 1 equiv.), HCl (2 mL da solução preparada in situ) em 2 mL de THF. Obteve-se um sólido preto (0,080 g; 0,2 mmol; 95%) de um sólido preto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,48
(s; 1H); 12,93 (s; 1H); 8,50 (d; J = 8,6; 1H); 8,24 (s; 1H); 7,96 (d; J = 7,9 Hz; 2H); 7,82 (s; 1H); 7,53-7,42 (m; 2H); 7,29 (d; J = 8,1 Hz; 2H); 3,95 (s; 3H); 3,79 (s; 4H).
7.25. Síntese de citrato de terc-butil (4-(7-metóxi-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-4- il)fenil)carbamato (93) (Sintetizada segundo o procedimento geral para a síntese de citrato derivado de marinoquinolina)
Ao balão adicionou-se uma solução de 80 (0,030 g; 0,077 mmol; 1,0 equiv.); ácido cítrico (0,016 g; 0,076 mmol; 1,0 equiv.) em 2 mL de THF. Obteve-se um sólido amarelo claro (0,034 g; 0,059 mmol; 76%). 1H RMN (500 MHz; DMSO-d6) δ 9,65 (s; 1H); 8,23 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,96 (d; J = 8,7 Hz; 2H); 7,71 (d; J = 8,5 Hz; 2H); 7,66 (s; 1H); 7,50 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 7,23 (dd; J = 8,8; 2,2 Hz; 1H); 7,17 (s; 1H); 3,91 (s; 3H); 2,68 (dd; 48,5; 15,3 Hz; 5H); 1,52 (s; 9H).
7.26. Síntese de cloridrato de 7-metóxi-4-(4-nitrofenil)-3H-pirrolo[2,3-
c]quinilínio (118) (Sintetizada segundo o procedimento geral para a síntese de cloridratos derivados de marinoquinolinas)
Ao balão adicionou-se uma solução de 7-metóxi-4-(4-nitrofenil)-3H- pirrolo[2,3-c]quinolina (0,028 g; 0,088 mmol; 1,0 equiv.); HCl (2 mL da solução gerada in situ) em 2 mL de THF. Obteve-se um sólido amarelado (0,03 g; 0,084 mmol; 95%). 1H RMN (500 MHz; CD3OD) δ 8,57 (d; J = 8,7 Hz; 2H); 8,42 (d; J = 9,0
7,47 (dd; J = 9,0; 2,4 Hz; 1H); 7,39 (d; J = 2,8 Hz; 1H); 4,01 (s; 3H). PF = 230 ºC (decompõe).
7.27. Síntese de cloridrato de N-(4-(7-metóxi-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-4- il)fenil)acetamida (119) (Sintetizada segundo o procedimento geral para a síntese dos cloridratos derivados de marinoquinolinas)
Ao balão adicionou-se uma solução de N-(4-(7-metóxi-3H-pirrolo[2,3- c]quinolin-4-il)fenil)acetamida (0,022 g; 0,068 mmol; 1,0 equiv.) e HCl (2 mL da solução preparada in situ) em 2 mL de THF. Obteve um sólido amarelado (0,024 g; 0,065 mmol; 95%). 1H RMN (500 MHz;CD3OD) δ 8,44 (d; J = 9,0 Hz; 1H); 8,17 (d; J
= 2,8 Hz; 1H); 8,04 – 7,97 (m; 4H); 7,60 (d; J = 2,3 Hz; 1H); 7,48 (dd; J = 9,0; 2,3 Hz; 1H); 7,43 (d; J = 2,8 Hz; 1H); 4,02 (s; 3H); 2,22 (s; 3H). PF = 200 ºC.
7.28. Síntese de cloridrato de 4-(p-nitrofenil)-3H-pirrolo[2,3-c]quinolínio (120) (Sintetizada segundo o procedimento geral para a síntese de cloridratos derivados de marinoquinolinas)
Ao balão adicionou-se uma solução de 4-(4-nitrofenil)-3H-pirrolo[2,3- c]quinolina (0,015 g; 0,050 mmol; 1,0 equiv.) e HCl (2 mL da solução preparada in situ) em 2 mL de THF. Obteve-se um sólido amarelo (0,015 g; 0,048 mmol; 95%). 1H
RMN (500 MHz; CD3OD) δ 8,65-8,60 (m; 3H); 8,31-8,25 (m; 4H); 7,98-7,89 (m; 2H);
7,62 (d; J = 2,8 Hz; 1H).
7.29. Método geral para proteção de aminoácidos
Em uma solução aquosa de NaOH (1M) (2,0 mL por mmol de aminoácido) suspendeu-se o aminoácido de interesse (1,0 equiv.) e adicionou-se dioxano (1,4 mL por mmol de aminoácido). A suspensão foi então resfriada a 0ºC e a ela foi adicionado anidrido Boc (1,1 equiv.). Após isso deixou-se a reação atingir temperatura ambiente, sob a qual ocorreu por 12 horas. A reação foi terminada com adição de água destilada e o aminoácido foi extraído com hexano. A fase aquosa foi acidificada com ácido cítrico sólido e extraída com AcOEt.
7.30. Síntese de ácido 1-((terc-butóxicarbonil)amino)ciclopropano-1-
carboxílico (96) (Sintetizado segundo o método geral de proteção de
aminoácidos)
Partiu-se de 98. 1H RMN (500 MHz; DMSO d-6) δ 1,36 (s; 9H); 1,25 (dd; J
= 7,6; 4,3 Hz; 2H); 0,94 (dd; J = 7,4; 4,2 Hz; 2H). 13C RMN (125 MHz; DMSO d-6) δ
174,5; 155,8; 77,9; 33,3; 28,2; 16,7. PF = 168-171 ºC.
7.31. Síntese de ácido 3-((terc-butóxicarbonil)amino)-3-metilbutanóico (97) (Sintetizado segundo o procedimento geral para a proteção de aminoácidos)
Partiu-se de 99. 1H RMN (500 MHz; CD3CN) δ 2,64 (s; 2H); 1,39 (s; 9H);
1,32 (s; 6H). 13C RMN (125 MHz; CD3CN) δ 172,8; 155,5; 78,9; 51,4; 43,9; 28,3;
27,3. PF = 92 ºC.
7.32. Procedimento geral para a síntese de amidas derivadas de marinoquinolinas
Em um balão fez-se uma solução de cloridrato de 102 (0,39 g; 1,2 mmol) em 6 mL de DMF anidra. A outro balão adicionou-se uma solução de cloridrato de
102 (da solução anteriormente descrita) (1 mL; 0,2 mmol; 1,0 equiv.), DIPEA (0,15 g;
0,2 mL; 1,0 mmol; 5,0 equiv.), 95, 96 ou 97 (0,3 mmol; 1,5 equiv.) em 1 mL de DMF anidra. Após isso deixou-se agitar por 1 minuto em temperatura ambiente. Após esse tempo adicionou-se HATU (0,15 g; 0,4 mmol; 2,0 equiv.). Com isso, deixou-se reação ocorrer por 12 horas a 50ºC. As marinoquinolinas obtidas foram extraídas com AcOEt e purificadas por cromatografia flash utilizando-se AcOEt:Hexano como eluente e por cromatografia preparativa utilizando-se MeOH:DCM como eluente. A graxa foi removida fazendo-se filtração em coluna, utilizando-se éter etílico:éter de petróleo (40 mL + 60 mL e 60 mL + 80 mL) como eluente.
7.33. Terc-butil (1-((4-(7-metóxi-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-4-il)fenil)amino)-2-
metil-1-oxopropan-2-il)carbamato (103) (Sintetizada segundo o
procedimento geral para a síntese das amidas derivadas de marinoquinolinas)
Ao balão adicionou-se uma solução de 102 (da solução anteriormente descrita) (1 mL; 0,2 mmol; 1,0 equiv.), DIPEA (0,15 g; 0,2 mL; 1,0 mmol; 5,0 equiv.);
95 (0,061 g; 0,3 mmol; 1,5 equiv.) e HATU (0,15 g; 0,4 mmol; 2,0 equiv.) em 1 mL de
DMF anidra. Obteve-se um sólido amarelo (0,082 g; 0,17 mmol; 86%). 99% pureza (porcentagem em área do pico, medido por HPLC); tempo de retenção 4,2 minutos.
1 H RMN (500 MHz; DMSO-d6) δ 11,73 (s; 1H); 9,69 (s; 1H); 8,19 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,99 (d; J = 8,3 Hz; 2H); 7,89 (s; 2H); 7,58 (d; J = 2,6 Hz; 1H); 7,49 (d; J = 2,5 Hz; 1H); 7,20 (dd; J = 8,8; 2,6 Hz; 1H); 7,12 (d; J = 2,8 Hz; 1H); 3,91 (s; 3H); 1,43 (s; 6H); 1,38 (d, J = 8,9 Hz; 9H). 13C RMN (125 MHz; DMSO-d6) δ 173,6; 157,6; 154,4; 145,8; 143,5; 140,4; 132,8; 129,4; 128,8; 128,3; 126,0; 124,1; 119,7; 117,1; 116,7; 108,7; 100,6; 78,3; 56,6; 55,2; 28,2; 25,0. HRMS calculado para C27H31N4O4 [M+H]+ 475,23398; obtido 475,23404; erro 0,12073 ppm. IV 3287; 2976; 2922; 1685; 1626; 1518; 1467.
7.34. Terc-butil (1-((4-(7-metóxi-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-4- il)fenil)carbamoil)ciclopropil)carbamato (104) (Sintetizada segundo o procedimento geral para a síntese de amidas derivadas de marinoquinolinas)
Ao balão adicionou-se cloridrato de 102 (da solução anteriormente descrita) (1 mL; 0,2 mmol; 1,0 equiv.), DIPEA (0,15 g; 0,2 mL; 1,0 mmol; 5,0 equiv.),
96 (0,060 mmol; 0,3 mmol; 1,5 equiv.) e HATU (0,15 g; 0,4 mmol; 2,0 equiv.) em 1
mL de DMF anidra. Obteve-se um sólido amarelo (0,057 g; 0,12 mmol; 60%). 1H
RMN (500 MHz; DMSO-d6) δ 11,74 (s; 1H); 9,72 (s; 1H); 8,19 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 8,01 (d; J = 8,6 Hz; 2H); 7,89 (d; J = 8,3 Hz; 2H); 7,59 (d; J = 2,8 Hz; 1H); 7,49 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 7,20 (dd; J = 8,8; 2,5 Hz; 1H); 7,12 (d; J = 2,8 Hz; 1H); 3,91 (s; 3H); 1,43 (s, 9H); 1,41 (d; J = 3,2 Hz; 2H); 1,04 (dd; J = 7,4; 4,3 Hz; 2H). 13C RMN (125 MHz; DMSO-d6) δ 171,1; 157,6; 155,9; 145,8; 143,6; 139,8; 133,2; 129,5; 128,9; 128,3; 126,0; 124,1; 120,0; 117,1; 116,8; 108,7; 100,6; 78,7; 69,8; 55,20; 28,2; 16,9. HRMS calculado para C27H29N4O4 [M+H]+ 473,21833; obtido 473,21829; erro 0,06375 ppm.
7.35. Terc-butil (4-((4-(7-metóxi-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-4-il)fenil)amino)-2-
metil-4-oxobutan-2-il)carbamato (105) (Sintetizada segundo o
procedimento geral para a síntese de amidas derivadas de marinoquinolinas)
Ao balão adicionou-se uma solução de 102 (da solução anteriormente descrita) (1 mL; 0,2 mmol; 1,0 equiv.), DIPEA (0,15 g; 0,2 mL; 1,0 mmol; 5,0 equiv.),
97 (0,065 g; 0,3 mmol. 1,5 equiv.) e HATU (0,15 g; 0,4 mmol; 2,0 equiv.) em 1 mL de
DMF anidra. Obteve-se um sólido amarelo (0,050 g; 0,10 mmol; 50%). 96% pureza (porcentagem em área do pico, determinado por HPLC); tempo de retenção 5,4 minutos. 1H RMN (500 MHz; DMSO-d6) δ 11,71 (s; 1H); 10,11 (s; 1H); 8,19 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,99 (d; J = 8,5 Hz; 2H); 7,85 (d; J = 8,6 Hz; 2H); 7,58 (s; 1H); 7,48 (d; J = 2,5 Hz; 1H); 7,20 (dd; J = 8,8; 2,5 Hz; 1H); 7,12 (d; J = 2,7 Hz; 1H); 3,91 (s; 3H); 2,69 (d; J = 10,0 Hz; 2H); 1,39 (s; 9H); 1,37 (s; 6H). 13C RMN (125 MHz; DMSO-d6) δ 169,5; 157,6; 154,3; 145,8; 143,5; 139,9; 133,0; 129,4; 129,1; 128,3; 126,0; 124,1; 119,2; 117,1; 116,8; 108,7; 100,6; 77,5; 55,2; 51,3; 46,6; 28,3; 27,0. HRMS
calculado para C28H33N4O4 [M+H]+ 489,24963; obtido 489,24969; erro 0,12843 ppm.
IV 3365; 3192; 2965; 1687; 1626; 1510; 1406.
7.36. Método geral para desproteção das amidas derivadas de
marinoquinolinas
A um balão adicionou-se cloreto de acetila (destilado em pentacloreto de fósforo) (0,33 g; 4,2 mmol; 0,3 mL) e MeOH anidro (1 mL) a 0 ºC (como essa solução foi utilizada para desproteger 3 marinoquinolinas, a solução foi preparada
triplicando-se os volumes descritos). Em um balão contendo a marinoquinolina a ser desprotegida (bruto reacional) adicionou-se 1 mL da solução de HCl em MeOH a 0ºC e deixou-se reação atingir temperatura ambiente. A reação prosseguiu a temperatura ambiente por 24 horas. Com isso, removeu-se solvente sob pressão reduzida. O sólido gerado foi dissolvido em pequeno volume de metanol e precipitado com adição de éter etílico. Deixou-se o sistema em repouso por tempo suficiente (poucos minutos) para o sal precipitar completamente e removeu-se o líquido sobrenadante. Com apenas 1 recristalização obteve-se bons rendimentos para as reações.
7.37. Síntese de cloridrato de 2-amino-N-(4-(7-metóxi-3H-pirrolo[2,3-c]quinoli-
4-il)fenil)-2-metilpropanamida (106) (Sintetizada segundo o
procedimento geral de desproteção de amidas derivadas de marinoqunolinas)
Ao balão adicionou-se uma solução de 103 (0,095 g; 0,2 mmol; 1,0 equiv.) e 1 mL de solução de HCl em MeOH descrita anteriormente. Obteve-se um sólido amarelado (0,056 g; 0,14 mmol; 68%). 93% de pureza (percentagem em área do pico, determinada por HPLC); tempo de retenção 14,0 minutos. 1H RMN (500 MHz;
DMSO-d6) δ 13,00 (s; 1H); 11,01 (s; 1H); 8,63 (s; 2H); 8,50 (d; J = 8,9 Hz; 1H); 8,25 (s; 1H); 8,18 (d; J = 8,0 Hz; 2H); 8,07 (d; J = 8,3 Hz; 2H); 7,50 (s; 1H); 7,47 (d; J = 8,5 Hz; 1H); 3,94 (s; 3H); 1,74 (s; 6H). HRMS calculado para C22H23N4O2 [M+H]+ 375,18155; obtido 375,18155; erro 0,00911 ppm. IV 3369; 3347; 2827; 2784; 1672; 1639; 1592; 1413.
7.38. Síntese de cloridrato de 1-amino-N-(4-(7-metóxi-3-H-pirrolo[2,3-
c]quinolin-4-il)fenil)ciclopronano-1-carboxamida (107) (Sintetizada
segundo o procedimento geral para a desproteção de amidas derivadas de marinoquinolinas)