Procedimentos Gerais e Preparação das Metil-Cetonas

4.4.1.1. (R)-4-benzil-3-propionil-2-oxazolidinona (2.1) N O O O Me Bn

2.1 _{Em um balão de 250 mL contendo solução da (R)-4-benzil-2-}

oxazolidinona (5,048 g; 28,52 mmol) em tetraidrofurano anidro (80 mL) e a –78°C, sob atmosfera de argônio, adicionou-se n-butil-lítio, solução 0,7 M em hexano (40,9 mL, 28,5 mmol ) lentamente. Em seguida adicionou-se cloreto de propionila (2,8

mL; 31,70 mmol) previamente destilado. Manteve-se a mistura reacional a –78°C durante 1h e a temperatura ambiente por 12h. Adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de amônio (19,4 mL) e evaporou-se o solvente orgânico a pressão reduzida. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 porções de 30 mL), lavou- se a fase orgânica com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e com solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando-se como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila (8:2), fornecendo o produto 2.1 (94%; 6,218 g; 26,66 mmol) como sólido cristalino branco.

RMN-1H (500 MHz, CDCl3) G 7,35-7,20 (m, 5 H); 4,70-4,65 (m, 1H); 4,22-4,16 (m,

2H); 3,30 (dd, J = 13,0; 3,0 Hz, 1H); 3,03-2,89 (m, 2H); 2,77 (dd, J = 13,0; 9,5 Hz, 1H); 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H). RMN-13C (125 MHz, CDCl3) G 174,0; 153,5; 135,3;

129,4; 128,9; 127,3; 66,2; 55,1; 37,9; 29,2; 8,3.

4.4.1.2. di-n-Butilborotriflato ((n-Bu)2BOTf)

Em um balão de 50 mL acoplado a um condensador de refluxo, previamente secos e sob atmosfera de argônio, adicionou-se 16,3 mL de tri-n-butil-borana. Sob constante agitação, gotejou-se 2,0 mL de ácido tríflico, sendo observado desprendimento de calor e evolução de gás. O restante do ácido tríflico (4,1 mL) foi gotejado lentamente e a solução resultante foi aquecida a 50°C durante 18h. O di-n- butilborotriflato foi isolado através de destilação a vácuo (60°C, 2 mmHg/ lit. 37°C, 0,12 mmHg)22a como um óleo incolor. Este reagente foi armazenado em recipiente selado e utilizado em até duas semanas.

4.4.1.3. (R,E)-4-benzil-3-(4,4,4-tribromo-2-metilbut-2-enoil)oxazolidin-2-ona e (R,Z)-4-benzil-3-(4,4,4-tribromo-2-metilbut-2-enoil)oxazolidin-2-ona (2.6 e 2.7) O N O O Bn Br₃C Me O N O O Bn Me Br3C +

2.6 2.7 _{A uma solução de (R)-4-benzil-3-propionil-2-}

oxazolidinona 2.11 (1,011 g; 4,33 mmol) em diclorometano seco (8,0 mL), a –12°C e sob atmosfera de argônio, adicionou-se lentamente di-n-butilborotriflato (1,6 mL; 6,33 mmol) seguida de, ao longo de 30 minutos, diisopropiletilamina (1,3 mL; 7,35 mmol) gota-a-gota. A temperatura do meio foi reduzida para –78°C e uma solução resfriada de tribromoacetaldeído (0,59 mL; 5,58 mmol) em diclorometano (5,6 mL) foi adicionada lentamente. A reação foi mantida nessas condições durante 30 minutos e a –10°C durante 2h. Após o referido tempo e ainda a –10°C adicionou-se tampão fosfato 50 mM pH 7,0 (9,6 mL) e metanol (27,3 mL). Em seguida adicionou-se uma mistura 2:1 de metanol/peróxido de hidrogênio 28% (37,0 mL) gota-a-gota, agitando-se por 1h a –5°C. Os solventes orgânicos foram removidos e a fase aquosa restante foi extraída com éter etílico (3x20 mL). A fase etérea foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio 5% e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 7:3, obtendo-se os produtos como óleo amarelo claro (320 mg) e sólido branco (330 mg), correspondendo a 30% de rendimento. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Óleo: G7,38-7,16 (m; 5H); 5,72 (q; J = 6,6 Hz; 1H); 4,74-4,62 (m; 1H); 4,32-408 (m; 2H); 3,31 (dd; J = 13,5; 3,3 Hz; 1H); 2,80 (dd; J = 13,5; 9,9 Hz; 1H); 1,88 (d; J = 6,6 Hz; 3H); Sólido: G7,40-7,20 (m; 5H); 5,72 (q; J = 6,6 Hz; 1H); 4,78-4,66 (m; 1H); 4,27-4,19 (m; 2H); 3,31 (dd; J = 13,5; 3,3 Hz; 1H); 2,80 (dd; J = 13,5; 9,6 Hz; 1H); 1,87 (d; J = 6,6 Hz; 3H); RMN-13C (75 MHz,

CDCl3) Óleo: G 169,6; 152,4; 134,8; 129,3; 129,0; 127,5; 66,4; 55,9; 38,5; 37,8; 20,7; Sólido: G 169,6; 152,4; 134,8; 129,5; 129,0; 127,4; 66,2; 55,2; 38,5; 37,0; 20,4. 4.4.1.4. (4RS)-5,5,5-tricloro-4-hidroxipentan-2-ona (2.11) Cl₃C OH O Me 2.11

A um balão contendo 30 mL de acetona adicionou-se hidrato de cloral (2,017 g, 12,2 mmol). Agitou-se a mistura resultante até solubilização do sólido, sendo, em seguida, adicionados 3 mL de hidróxido de amônio 28%. A reação permaneceu a temperatura ambiente, em constante agitação durante 24h. Após o referido tempo o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 7:3, obtendo-se o produto 2.11 (60%; 1,503 g; 7,3 mmol) como sólido cristalino branco.

RMN-1H (300 MHz, CDCl3): G4,65 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 17,4, 2,1

Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 17,4, 9,3 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, CDCl3):

G205,6, 102,3, 78,6, 45,2, 30,9; IV (filme, Qmax cm-1): 3433, 2990, 2924, 1717, 1421,

1363, 1267, 1165, 1105; Ponto de fusão 73-74°C (lit. 73-76°C)56.

4.4.1.5. (4RS)-5,5,5-tricloro-4-(tert-butil-dimetilsililoxi)pentan-2-ona (2.12) O Me TBSO Cl₃C 2.12

A um balão de 50 mL contendo solução da cetona 2.11 (0,514 g; 2,5 mmol) em 10 mL de dimetilformamida anidra, adicionou-se piridina anidra recém destilada (2,42 mL; 30,0 mmol) e nitrato de prata (1,744 g; 10,3 mmol). Após completa solubilização do sólido, adicionou-se cloreto de tert-butildimetilsilila

(1,505 g; 10,0 mmol), observando-se a imediata precipitação de cloreto de prata. A reação foi mantida a temperatura ambiente, sob constante agitação e ao abrigo da luz por 22h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi lavado com éter etílico (30 mL). A fase orgânica foi lavada com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash utilizando eluição por gradiente hexano Æ hexano/acetato de etila 9:1, fornecendo o produto 2.12 (89 %; 0,708 g; 2,21 mmol) como óleo amarelo claro.

RMN-1H (300 MHz, CDCl3): G 4,80 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 18,0, 2,4

Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 18,0, 6,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,22 (s, 3H), 0,05 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, CDCl3): G 204,3, 103,1, 78,9, 48,6, 30,9, 25,9,

18,3, 4,4, 4,9; IV (filme, Qmax cm-1): 2960, 2931, 2858, 1724, 1474, 1363, 1260,

1170, 1130; Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para C11H21Cl3O2SiNa: 341,0274 (343,0274); encontrado: 341,0294 (343,0254). 4.4.1.6. (4RS)-4-(benzilóxi)-5,5,5-tricloropentan-2-ona (2.13) Cl3C BnO O Me 2.13

Condição 1 (Ag2O, BnBr, TBAI)

A um balão de 10 mL contendo solução da cetona 2.11 (0,205 g; 1,00 mmol) em 5,0 mL de diclorometano anidro, adicionou-se óxido de prata (0,348 g; 1,50 mmol), brometo de benzila (0,24 mL; 2,00 mmol), e iodeto de tetrabutilamônio (0,083 g; 0,23 mmol). A reação foi mantida a temperatura ambiente, em constante agitação e ao abrigo da luz por 48h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi lavado com éter etílico (30 mL). O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash,

utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 9:1, fornecendo o produto 2.13 (53%; 0,155 g; 0,53 mmol) como óleo marrom claro.

Condição 2 (K2CO3, BnBr, TBAI)

A um balão de 50 mL contendo solução da cetona 2.11 (0,411 g; 2,00 mmol) em 10,0 mL de acetona anidra, adicionou-se carbonato de potássio (1,114 g; 10,0 mmol), brometo de benzila (0,48 mL; 4,00 mmol), e iodeto de tetrabutilamônio (0,166 g; 0,46 mmol). A reação foi mantida em refluxo leve, em constante agitação e ao abrigo da luz por 28h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi lavado com éter etílico (30 mL). O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash utilizando hexano/acetato de etila 9:1, fornecendo o produto 2.13 (55%; 0,326 g; 1,10 mmol) como óleo marrom claro.

RMN-1H (300 MHz, CDCl3): G 7,24-7,38 (m, 5H), 5,09 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,86

(d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 18,0, 2,7 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 18,0, 8,1 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, CDCl3):G204,5,

137, 3, 128,4, 127,9, 101,9, 85,6, 76,2, 46,5, 30,8IV (filme, Qmax cm-1): 3088, 3034,

2920, 2883, 1722, 1494, 1451, 1363, 1265, 1105; Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para C12H13Cl3O2Na: 316,9879 (318,9879); encontrado:

316,9777 (318,9651). 4.4.1.7. (4RS)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentan-2-ona (2.18) F₃C OH O Me 2.18

A um balão contendo acetona (30 mL) e trifluoroacetaldeído-etil- hemiacetal (2,0 g, 13,9 mmol, 1,61 mL) adicionou-se pirrolidina (0,23 mL, 2,8 mmol). A reação permaneceu a temperatura ambiente, em constante agitação durante 24h. Após o referido tempo, adicionou-se 0,25 mL de ácido acético glacial e o

excesso de acetona foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 7:3, obtendo-se o produto 2.18 (88%; 1,91 g; 12,2 mmol) como líquido pouco viscoso amarelo claro, e o sub-produto 2.18a (60 mg) como cristais incolores.

2.18 - RMN-1H (250 MHz, CDCl₃) G4,55-4,39 (m, 1H), 4,14 (sl, 1H), 2,85 (dd, J = 17,8, 9,0 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 17,8, 3,3 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) G206,5, 124,7 (q, 1JCF 278,9 Hz), 66,2 (q, 2JCF32,1 Hz), 42,9, 30,5; RMN-19F (235,34 MHz, CDCl3) G85,46; IV (filme, Qmax cm-1) 3430, 2933, 1716, 1637, 1363, 1276, 1170, 1130, 873, 740. 2.18a – RMN-1H (300 MHz, CDCl₃) G6,08 (sp; J = 1,0 Hz; 1H); 4,49 (m; 1H); 3,78 (d; J = 4,5 Hz; 1H); 2,79 (d; J = 6,5 Hz; 1H); 2,78 (d; J = 6,5 Hz; 1H); 2,19 (d; J = 1,0Hz; 3H); 1,94 (d; J = 1,0 Hz; 3H);ҏ RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) G197,7, 159,4, 124,7 (q, 1JCF 279,0 Hz), 123,1, 67,2 (q, 2JCF31,7 Hz), 42,5, 27,9, 21,2. 4.4.1.8. (4RS)-4-(tert-butildimetilsililóxi)-5,5,5-trifluoropentan-2-ona (2.19) F3C TBSO O Me 2.19

A um balão de 25 mL contendo solução da cetona 2.18 (1,36 g; 8,72 mmol) em 18 mL de dimetilformamida anidra, adicionou-se piridina (8,4 mL; 104,6 mmol), nitrato de prata (5,92 g; 34,9 mmol) e cloreto de tert-butildimetilsilila (5,25 g; 34,9 mmol). A reação foi mantida a temperatura ambiente, em constante agitação e ao abrigo da luz por 24h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi lavado exaustivamente com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de sulfato cúprico (3 vezes) e solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma mistura de pentano/acetato

de etila 98:2, fornecendo o produto 2.19 (70%; 1,65 g; 6,10 mmol) como óleo incolor. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) G4,55 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 17,0, 8,5 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 17,0, 3,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,06 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) G204,1, 124,9 (q, 1JCF 231,2 Hz), 67,2 (q, 2JCF 25,0 Hz), 44,8, 31,3, 25,5, 18,0, 5,2, 5,4; IV (filme, Qmax cm-1) 2960, 2931, 2860, 1726, 1473, 1373, 1265, 1132. 4.4.1.9. (4RS)-4-(benzilóxi)-5,5,5-trifluoropentan-2-ona (2.20) F3C BnO O Me 2.20

A um balão de 100 mL contendo solução da cetona 2.18 (1.69 g; 10,8 mmol) em 50 mL de diclorometano anidro, adicionou-se óxido de prata (2,49 g; 10,8 mmol), brometo de benzila (2,57 mL; 21,6 mmol), e iodeto de tetrabutilamônio (0,370 g; 1,0 mmol). A reação foi mantida a temperatura ambiente, em constante agitação e ao abrigo da luz por 24h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi lavado com diclorometano (30 mL). O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 9:1, fornecendo o produto 2.20 (45%; 1,21 g; 4,91 mmol) como óleo alaranjado.

RMN-1H (250 MHz, CDCl3) G7,38-7,28 (m, 5H), 4,81 d, J = 10,5 Hz, 1H)d, J = 10,5 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 2,93dd, J = 17,5, 9,3 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 17,5, 2,8 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) G203,6, 136,9, 128,3, 128,1, 128,0, 127,6, 127,5 (q, 1J_CF 281,6 Hz), 75,2, 73,3 (q, 2J_CF 30,5 Hz), 42,9, 30,5; RMN-19F (235,34 MHz, CDCl3) G78,51; IV (filme, Qmax cm-1) 2987, 1722, 1635, 1421, 1365, 1265, 1105, 1026, 896, 748.

4.4.1.10. (4RS)-4-(tert-butildimetilsililóxi)pentan-2-ona (2.23)

Me

TBSO O

Me

2.23

A um balão de 250 mL, previamente seco e sob atmosfera de argônio, contendo solução resfriada a –78°C, de 2,4-pentanodiol 2.21 (1,200 g; 11,50 mmol) em 85 mL de diclorometano anidro, adicionou-se gota-a-gota, durante 30 minutos, uma solução formada por 2,6-lutidina anidra recém destilada (2,81 mL; 24,10 mmol) e triflato de tert-butildimetilsilila (2,71 mL; 11,75 mmol) em diclorometano anidro (16,0 mL). A mistura reacional permaneceu sob constante agitação e a –78°C durante 1h10min. Após o referido tempo adicionou-se 0,5 mL de metanol e a temperatura reacional foi elevada gradualmente até a temperatura ambiente. Ao meio reacional adicionou-se água (40 mL), as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash utilizando eluição por gradiente (hexano/acetato de etila 9:1 Æ hexano/acetato de etila 7:3), fornecendo o produto