[1]
+
Soma
[4]
Arborisation dendritiquedes cellules de Purkinje
+
[3]
Fibres grimpantes Fibres parallèles Cellules à grains+
Dendrites*
[1]
++
[2]
Fibres moussues++
Axones terminaux
[1]
Cellules de Golgi+
Axone [1]
+
[2]
Cellules étoilées Cellules à panier5. Protéines du cytosquelette
Plusieurs études ont montré que certaines pathologies psychiatriques, telles que la schizophrénie
(Penzes et al., 2011, Glausier et Lewis, 2013), la dépression (Duman et Canli, 2015 ; Varidaki et al.,
2016) ou encore des déficits intellectuels (Kaufmann et al., 2000) étaient associées à une réduction
de la densité des épines dendritiques et de l’arborisation dendritique des neurones de
l’hippocampe et du cortex préfrontal, deux structures impliquées dans l’homéostasie de l’humeur
(Blanpied et Ehlers, 2004 ; Marchisella et al., 2016). De même, l’analyse de coupes d’IRM de
patients atteints de pathologies neuropsychiatriques a permis de montrer que dans des conditions
de stress chronique, un excès de cortisol induit une atrophie de certaines régions de l’hippocampe,
de l’amygdale et du cortex préfrontal et plus précisément une diminution de l’étendue de l’arbre
dendritique et des épines dendritiques (Mc Ewen et al., 2015). Les mécanismes étiopathologiques
de ces anomalies de l’architecture neuronale ne sont complétement élucidés. Pour certains
43
auteurs, ces altérations pourraient être corrélées à des anomalies subcellulaires impliquant les
protéines du cytosquelette. En effet, le cytosquelette jouant un rôle majeur dans l’architecture et
donc dans les fonctions neuronales (Lazarides, 1980 ; Nixon et Sihag, 1991 cités par Reinés et al.,
2004 ; Julien 1999), il est donc raisonnable de supposer que l’atteinte d’un composant du
cytosquelette peut induire des défauts structuro-fonctionnels tels qu’observés dans des structures
du SNC impliquées dans des pathologies psychiatriques.
5.1. Protéines du cytosquelette : rôles et fonctions
Le cytosquelette des neurones est composé de 3 types de filaments : les neurofilaments
appartenant à la famille des filaments intermédiaires, les microfilaments et les microtubules. Les
neurofilaments sont eux-mêmes constitués de 3 sous-unités, heavy chain NF-H, middle chain NF-M
et light chain NF-L. Leur rôle principal est d’assurer un support structural pour les neurones et leurs
synapses. Plus précisément, ils déterminent le diamètre axonal des neurones influençant ainsi
considérablement la vitesse de conduction de l’influx nerveux (Paysan et al., 2000 ; Shea et Chan,
2008) et le transport axonal (Chan et al., 2005 ; Francis et al., 2005). Les neurofilaments peuvent
établir des connexions (crosslinking) avec les microtubules sous la dépendance d’un groupe de
protéines : les MAPs (Microtubule Associated Protein) et notamment MAP2 (Dehmelt et Harpain,
2005 ; Di Stefano et al., 2006). Cette dernière, principalement retrouvée au sein des dendrites, est
impliquée dans l’assemblage des microtubules et intervient également dans la croissance en
longueur (Sharma et al., 1994 ; Teng et al., 2001), la stabilité et la forme des dendrites (Dereksen et
al., 2007) lors de la neurogenèse.
5.2.Protéines du cytosquelette et pathologies psychiatriques
Plusieurs études ont mis en évidence une association entre la diminution d’expression de certaines
protéines du cytosquelette et les anomalies morphologiques observées dans certaines pathologies
psychiatriques. Par exemple, une altération des sous-unités des neurofilaments a été observée dans
plusieurs modèles de pathologies neurodégénératives (Norgren et al., 2003). De plus, une
diminution de leur taux d’expression semble perturber le fonctionnement neuronal (Julien, 1999 ;
Gotow, 2000). Reinés et al., (2004) ont montré chez le rat soumis au learned helplessness paradigm,
un modèle de dépression, que le taux de NFL était diminué de 55 % dans le CA3 et de 60 % dans le
gyrus denté alors que ceux de NFM, NFH et MAP2 étaient inchangés. Les analyses
immunohistochimiques de tissus post mortem provenant d’encéphale de patients atteints de
schizophrénie a permis d’observer une diminution de l’expression de MAP2 (Arnold et al., 1991 ;
Somenarain et Jones, 2010 ; Shelton et al., 2015) associée à une réduction en nombre des épines
dendritiques (Shelton et al., 2015) et des dendrites primaires et secondaires (Broadbelt et al., 2002)
des neurones hippocampiques. Les mêmes modifications concernant la structure dendritique
44
(nombre de dendrites et d’épines) ont été observées chez les patients souffrant d’anxiété (Soetanto
et al., 2010) et dans les modèles animaux de dépression induit par un stress chronique (Varidaki et
al., 2016).
5.3.Les effets de la corticostérone sur les protéines du cytosquelette
L’augmentation de la concentration plasmatique de cortisol a été observée chez les patients
atteints du syndrome de Cushing (Starkman et al., 1999) et chez les patients souffrant de syndrome
dépressif majeur (Holsboer, 2000). Les patients atteints d’une de ces deux pathologies présentaient
des symptômes cognitifs notamment des troubles de la mémoire (Starkman et al., 2001, Campbell
et MacQueen, 2004) suggérant ainsi une atteinte fonctionnelle de l’hippocampe. Le lien de
causalité entre ce type de trouble cognitif et les effets des glucocorticoïdes à haute dose est
couramment accepté. En effet, l’hippocampe exprimant fortement des récepteurs aux
glucocorticoïdes est considéré comme une structure vulnérable aux excès de glucocorticoïdes. De
nombreuses études sur modèle animal (Woolley et al., 1990 ; Magarinos et McEwen, 1995 ; Bisagno
et al., 2000 ; McKittrick et al., 2000 ; Sousa et al., 2000) ou par analyse d’images IRM de patients
atteints de syndrome dépressif majeur ont permis, d’une part de confirmer la corrélation entre les
déficits cognitifs et la diminution du volume de l’hippocampe (Starkman et al., 1999 ; Lorenzetti et
al., 2009) et, d’autre part, d’établir le lien de causalité entre les effets des glucocorticoïdes et les
altérations volumétriques de l’hippocampe.
Le cytosquelette étant fortement impliqué dans la morphologie neuronale et donc dans leur
fonctionnalité, d’autres études ont cherché à préciser les effets d’un excès de glucocorticoïdes sur
les protéines du cytosquelette et ont émis l’hypothèse selon laquelle une altération des protéines
du cytosquelette induite par un excès de glucocorticoïdes était le mécanisme sous-jacent de
l’atrophie de l’hippocampe observée chez les patients atteints de pathologies psychiatriques
caractérisées par un hypercorticolisme.
Cereseto et al., (2006), ont ainsi démontré qu’une administration chronique de corticostérone
(deux pastilles sous cutanées de 100 mg) durant 21 jours chez le rat adulte induit une atrophie des
dendrites des cellules pyramidales de l’hippocampe associée à une diminution de la transcription
du gène codant pour MAP2, NFL, NFM et NFH. A noter que dans cette étude, le nombre des
neurones hippocampiques n’était pas affecté par l’administration de corticostérone et restait
inchangé par rapport aux rats du groupe « contrôle ». Ces résultats suggèrent que l’atrophie de
l’hippocampe observée n’est pas liée à une diminution du nombre de cellules mais à des altérations
morphologiques de l’arborisation dendritique des neurones hippocampiques. Ces résultats ont été
confirmés par une autre étude. En effet, chez la souris soumis à une administration de
corticostérone (20 mg/kg) pendant 36 jours, Zhao et al., (2009) ont observé des atteintes
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morphologiques des dendrites des neurones hippocampiques et une diminution de l’expression de
MAP2 dans l’hippocampe. De plus, chez la souris n’exprimant pas MAP2 (souris MAP2 Knockout),
la croissance en longueur des dendrites est fortement affectée (Teng et al., 2001) confirmant ainsi
le rôle de MAP2 dans l’élongation des dendrites. Ces résultats, suggèrent qu’un excès chronique de
glucocorticoïdes a des effets délétères sur l’expression des protéines du cytosquelette comme
MAP2 aboutissant ainsi à des défauts morphologiques des dendrites, eux-mêmes responsables de
l’atrophie et des altérations fonctionnelles de l’hippocampe.
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AGRI.FLY
(páginas 40-46)