Capítulo 2 Preparações nasais com ação terapêutica no cérebro de sucesso – revisão de
1.4. Promoção da biodisponibilidade sistémica na absorção nasal características ideais das
Biodisponibilidade por via nasal seja significativa
A capacidade de fornecer uma quantidade de fármaco com valor terapêutico, a partir da cavidade nasal para o cérebro tratamento de doenças neurológicas é dependente da disponibilidade de sistemas de administração de fármacos eficientes (3). Note-se que a via de administração IN não é apropriada para todos os tipos de compostos pois os principais, fatores para a transposição das barreiras biológicas são as propriedades físico-químicas intrínsecas de cada molécula. No entanto a absorção IN pode ser melhorada pela utilização de promotores de absorção e otimização das formulações farmacêuticas.
O PM é um fator limitante para a passagem paracelular através das junções de coesão. Para fármacos com um PM inferior a 300 Da, a absorção nasal é rápida e praticamente não é influenciada pelas restantes propriedades físico-químicas, enquanto que as moléculas com um PM acima de 1 kDa são absorvidas muito lentamente (BD de entre 0,5% e 5%) (11,22). Nas moléculas com um PM compreendido entre 300 Da e 1 kDa a lipofilia é uma característica fulcral na absorção, pois as moléculas lipofílicas difundem-se livremente através do epitélio, ao passo que as moléculas hidrófilas tem que utilizar a via paracelular para o fazer (1,22).
No sentido de perceber esta dependência das propriedades dos fármacos, foram efetuados estudos com moléculas de diferentes graus de lipofilia. Hoekman et al. comparou o fentanilo, lipofílico (logP = 3,9) depositado na região olfativa, e a morfina hidrofilica (logP = 0,8)., Verificou-se como seria de esperar um diferente padrão de distribuição, sendo o fentanilo o fármaco que atingiu em menor tempo níveis plasmáticos mais elevados (5).
O grau de ionização também está envolvido na difusão do fármaco, na medida em que só a fração não-ionizada é passível de se difundir pelas membranas biológicas (22). Em moléculas como proteínas (alto PM e carga diferente de zero a pH fisiológico), a difusão através das membranas biológicas não está favorecida e, portanto, as moléculas adotam mecanismos alternativos, como o transporte mediado ou a via paracelular. No caso de pequenas moléculas que sejam ácidos ou bases fracas, o grau de ionização pode ser controlado durante a formulação, utilizando na solubilização do princípio ativo, um veículo que dote a solução de um pH especifico de forma a obter o fármaco no seu estado não ionizado.Sendo o pH médio da cavidade nasal cerca de 6,3, os fármacos básicos (pKa acima de 7,3), na ausência de um tampão encontram-se predominantemente ionizados, e nessa forma a difusão membranar encontra-se limitada (1).
Com o objetivo de aumentar a BD, há várias estratégias que podem ser adotadas para a formulação de fármacos administrados por via IN. No sentido de melhorar a permeabilidade e reduzir os fenómenos de eliminação (degradação enzimática, efluxo e depuração mucociliar), podem-se administrar inibidores enzimáticos e promotores de absorção, juntamente com o
princípio ativo, ou otimizar propriedades químicas do fármaco. Isto pode acontecer através da utilização de pró-fármacos, usados para melhorar a estabilidade e permeabilidade dos fármacos através do epitélio nasal. Nesse sentido podem ser adicionados grupos hidrofílicos a fim de aumentar a solubilidade em água, no caso de compostos muito pouco solúveis, ou adição de grupos hidrofóbicos para aumentar a lipofilia e a capacidade do fármaco poder atravessar as membranas biológicas (1). A utilização de agentes de solubilização também pode ser considerada. Um exemplo são as ciclodextrinas, oligossacarídeos cíclicos, em forma de anel com a superfície exterior hidrófila e uma cavidade interna lipofílica, que aumentam solubilidade de fármacos lipofílicos, mas também a sua estabilidade e facilitam ainda a sua permeação através das barreiras biológicas (23,24). A alteração da permeabilidade da mucosa aos fármacos pode dever-se à ação dos promotores de absorção sobre a estrutura da bicamada fosfolipídica levando ao aumento da fluidez da membrana e abertura das junções de coesão, e assim à promoção o transporte paracelular (1). Exemplos de promotores de absorção amplamente utilizados, além das ciclodextrinas, são os polímeros catiónicos, como o quitosano e gelatina catiónica, que atuam através interação eletrostática entre as nanopartículas revestidas de quitosano, carregadas positivamente e o muco rico em ácido siálico carregado negativamente (3,4). As propriedades bioadesivas e boa compatibilidade biologica do quitosano permite às formulações que contenham este composto interagir com a camada de muco e com as células epiteliais da cavidade nasal, com uma toxicidade muito baixa (1). Estudos com formulações contendo quitosano em solução ou como revestimento de microesferas concluíram que aumentam o tempo de contacto do fármaco com a mucosa, e mostra-se capaz de abrir reversivelmente as junções de coesão, permitindo assim que moléculas hidrofílicas atravessem o epitélio pela via paracelular (3,25).
Existe também muita investigação focada no uso de nanopartículas, onde os fármacos são encapsulados, uma vez que apenas as partículas de pequeno tamanho são capazes de passar através das junções de coesão e, assim, transpor a mucosa nasal pela via paracelular (12); ou ainda na associação de revestimentos mucoadesivos ou de moléculas tensioativas a sistemas nanométricos, de que é exemplo um estudo efetuado por Alpesh Mistry et al, com nanopartículas lipossomais (bicamada fosfolipídica com um compartimento aquoso central) (3). Nesse estudo, as nanopartículas revestidas de quitosano apresentaram uma maior adesão ao epitélio olfativo, e as revestidas com polissorbato 80 apresentam maior penetração na camada de células epiteliais, sem danos nos tecidos.
Um outro fator que influencia a absorção através da via IN é a viscosidade da formulação. A este nível, Kundoor e Dalby, através de um modelo de silicone representativo do nariz humano e fossas nasais, mostraram que a área de deposição das partículas de fármaco administrado através de um spray cuja formulação apresentava uma maior viscosidade diminui, devido provavelmente a um aumento no tamanho das gotas (26).
É de realçar também o papel dos dispositivos de administração por via IN, uma vez que estes têm influência na eficácia dos fármacos que pretendemos administrar. Existem os típicos sprays nasais que tendem a ter um grande ângulo de pulverização e depositam as partículas maioritariamente no epitélio respiratório, e como já foi referido não é o epitélio mais propício à absorção de fármacos com ação no cérebro. Existem recentemente sistemas de entrega olfativos que depositam a maioria do fármaco na região olfativa, que é o que se pretende, de forma a aumentar a eficácia dos fármacos administrados de ação central (1,4,5). O diâmetro das partículas emitidas pelo dispositivo de pulverização deve ser maior ou igual a 10 µm, de forma a assegurar compactação das partículas de solução sobre a mucosa nasal, evitando que estas sejam arrastadas para as vias aéreas inferiores pelo fluxo inspiratório (1).