Proposta de mecanismo para a reação de cicloadição 1,3-dipolar

CuO.

3.4 Preparação de 1,2,3-triazóis 1,4,5-trissubstituídos empregando reações em regime de fluxo contínuo

Nesta etapa do trabalho foi dado início ao desenvolvimento de uma metodologia, empregando reações de preparação de 1,2,3-triazóis 1,4,5-trissubstituídos em regime de fluxo contínuo. Para essa metodologia foi feita uma investigação do desempenho de catalisadores com sítios ácidos e básicos de Bronsted e Lewis, disponível comercialmente e de baixo custo, sendo esta parte do trabalho, realizada em parceria com o grupo do professor Márcio Weber Paixão/DQ-UFSCar.

Como testes preliminares optou-se por avaliar a reação de cicloadição entre a pentano-2,4-diona e a 4-azidabenzonitrila, empregando diferentes catalisadores heterogêneos em reações em batelada a temperatura ambiente (Tabela 3.9). Nos primeiros testes foram empregados diferentes tipos de sílicas comercialmente disponíveis e outra preparada pelo método Stöber S1,130 o qual se baseia no método sol-gel para a formação das micropartículas

de sílica pela hidrólise e condensação do ortosilicato de tetraetila (TEOS), em uma mistura de EtOH/H2O em meio básico. O melhor rendimento para o 1,2,3-triazol 1,4,5-trissubstituído foi obtido com sílica preparada pelo método de Söber S1, (entrada 1), quando comparado com as sílicas gel empregadas na purificação de compostos orgânicos via cromatografia S2 e S3

86

(entradas 2 e 3) respectivamente. A superficie bem como a porosidade da sílica é uma função das condições utilizadas na sua preparação, nesse sentido, pode haver variações no número de grupos silanóis livres e portanto influencia na acidez, além de variações no tamanho médio da partícula,130, 131 o que pode justificar as diferenças de rendimentos dos 1,2,3-triazóis obidos para as sílicas empregadas nesse trabalho como catalisador. O efeito de diferentes solventes também foi avaliado, tais como anisol e o dimetilcarbonato além da acetonitrila. Contudo, não foi possível visualizar por CCD a formação do produto de cicloadição para esses três solventes avaliados após 24 h de reação a temperatura ambiente. Assim mais uma vez optou-se por seguir os testes empregando DMSO como solvente para a reação.

Tabela 3.9. Síntese de 1,2,3-triazóis empregando catalisador de SiO2.[a]

Entrada Solvente Catalisador Rendimento (%)[b]

1 DMSO SiO2 Stober (S1) 62

2 DMSO SiO2 gel 70-230 mesh, 60 Å (S2) 37

3 DMSO SiO2 gel 230-400 mesh, 60 Å (S3) 45

4 Anisol SiO2 Stober (S1) NR

5 Dimetilcarbonato SiO2 Stober (S1) NR

6 CH3CN SiO2 Stober (S1) NR

[a] _{Reações com 0,25 mmol de 1a, 0,25 mmol de 2a, 1mL de solvente e 30 mol% de SiO}

2 conduzidas a t.a. por

24 horas. [b] _{Rendimento isolado.}

No transcorrer do projeto surgiu a ideia de avaliarmos a atividade catalítica de diferentes tipos de peneiras moleculares, as quais eficientemente levaram a obtenção do 1,2,3- triazol 3a em altos rendimentos após 5 horas de reação, (Tabela 3.10, entradas 1-3). Partindo da hipótese que a peneira atua na remoção de água formada como subproduto da reação de cicloadição, levando assim a um deslocamento no equilíbrio, em favor do triazol resolvemos avaliar a reação de cicloadição 1,3-dipolar na presença de um agente secante. Nesse teste a peneira molecular foi substituída por 10 mg de Na2SO4 anidro. Após 5 horas de reação o produto

87

foi obtido com 88 % de rendimento (entrada 4). Com o intuito de ratificar o real papel da peneira molecular, uma nova reação foi conduzida na presença de sulfato de sódio deca-hidratado (10 mg de Na2SO4 .10 H2O). Para a nossa surpresa o produto foi obtido com 87% de rendimento (entrada 5). Os resultados obtidos para o sulfato anidro e deca-hidratado, sugerem que o papel central da peneira molecular não se encontra na remoção de água formada durante o decurso da reação, mas talvez na ativação do composto dicarbonílico, uma vez que peneiras moleculares possuem tanto sítios ácidos e básicos de Bronsted e Lewis. Com base nesses resultados, uma nova reação foi conduzida empregando peneira molecular desativada (25 mg), pela adição de 100 μL de água na mistura reacional, para a qual foi obtido um rendimento de 83% para o 1,2,3-triazol após 5 horas de reação, entrada 6. Este resultado sugere que a peneira molecular assim como Na2SO4 anidro, também pode atuar por diferentes mecanismos durante a reação de cicloadição.

Tabela 3.10. Síntese de 1,2,3-triazóis empregando peneira molecular como catalisador.

Entrada Catalisador Rendimento[b]

1[a]

5Å, 8-12 mesh

95

_{3Å, 4-8 mesh}

₉₅

4Å, -325 mesh

95

Na

SO

anidro

88

Na

SO

.10H

O

87

4Å, -325 mesh

83

[a] _{Reações com 0,25 mmol de 1a, 1,0 equiv. de 2a, 1,0 mL de DMSO e 25 mg de catalisador em 5 horas.} [b] _{Rendimentos isolados.}

[c] _{Reações com 0,25 mmol de 1a, 1,0 equiv. de 2a, 1,0 mL de DMSO e 10 mg de sulfato de sódio.}

Tendo em vista o bom desempenho apresentado para as três peneiras moleculares empregadas como catalisadores na reação de cicloadição, os próximos experimentos visando a otimização das condições reacionais para a reação de cicloadição foram conduzidos empregando a peneira molecular de 4Å, -325 mesh, (entrada 3), haja vista que, essa

88

peneira encontra-se pulverizada, e isso facilita o suporte do catalisador no reator quando as reações forem avaliadas em fluxo contínuo, além de propiciar uma maior superfície de contato com os reagentes.

Visando otimizar as condições para o fluxo, um pequeno screening empregando diferentes compostos dicarbonílicos e azidas contendo diferentes grupos doadores e retiradores de elétrons foi realizado sob condições de batelada, antes que pudéssemos transpor a metodologia para condições de fluxo contínuo. De forma geral para todas as reações foram obtidos altas taxas de conversões, sendo demonstrado a eficiência do catalisador frente aos substratos empregados (Esquema 3.17). No entanto, verificou-se também nessa metodologia a dependência da reação à dipolos contendo substituintes retiradores de elétrons, tendo em vista o curto tempo para a conversão nos triazóis 3a, 3c e 3aj, quando foi empregada p- azidabenzonitrila 2a. Ao empregar azidas 2m foram necessários tempos substancialmente maiores para as conversões nos respectivos triazóis (3ac, 3ag e 3ah).

89