Nesta seção será feita uma proposta para a implementação de um sistema de troca pareada como uma alternativa para pacientes na fila de espera por um
transplante de rim. Além disso, serão feitas simulações para estimar o benefício gerado pelo mecanismo de troca proposto.
6.1 – Proposta para Sistema de Transplante de Rins do Estado de São Paulo 17
Com base em análise feita no atual Sistema de Transplantes do Estado de São Paulo e nos estudos realizados sobre a doação pareada, é possível propor um mecanismo que melhore o bem estar dos pacientes à espera de um transplante de rim, aumentando o número de transplantes realizados.
O mecanismo consiste em tomar da fila de espera por transplante um subconjunto de pacientes que possuam um doador em potencial (marido/mulher, filho, pai, mãe ou qualquer pessoa próxima disposta a ser seu doador). Esse doador não deve ser compatível com o paciente associado a ele, caso contrário poderia ser realizado um transplante entre paciente e doador associado, não havendo então razão para tal paciente entrar na fila de espera. Um ponto importante ao tomar esse subconjunto da fila de espera é preservar a ordem relativa que cada paciente tem na fila; desse modo, qualquer paciente que tenha maior prioridade em relação a outro paciente na fila de espera por um rim cadavérico continuará tendo maior prioridade relativa a esse paciente no caso de ambos estarem no subconjunto formado por pacientes com doadores, isto é, a ordem de prioridades de todo paciente será mantida nesse subconjunto formado. Desse modo teremos outra fila, qual seja uma fila de pacientes com doadores cuja posição refletirá sua prioridade na fila de espera por um rim cadavérico em relação aos outros pacientes com doadores associados. Isso evita uma discussão em relação às prioridades adotadas por tal sistema, pois apenas foi usada uma lista de prioridades induzida pela lista já utilizada para alocar
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Vale ressaltar que o mecanismo proposto não é uma aplicação direta da teoria de matching, apesar de a inspiração para a doação pareada vir do mercado de casas como descrito em seções anteriores.
rins cadavéricos para pacientes na fila de espera. Esse novo subconjunto ou fila será denominado o conjunto de doaores-pacientes.
Por exemplo: supondo-se que somente os pacientes 5, 9, 17 e 25 da fila de espera por um doador cadavérico possuam um doador vivo que seja incompatível com cada paciente associado, quando for tomado o subconjunto de pacientes com doadores, ou o conjunto de doadores-pacientes, o paciente de nº. 5 passa a ser o paciente de nº. 1 do subconjunto, o paciente de nº. 9 passa a ser o paciente de nº. 2 do subconjunto, o paciente 17 passa a ser o nº. 3 e o paciente 25 passa a ser o nº. 4. A partir desse novo subconjunto será possível aplicar um mecanismo determinístico nos moldes de Roth, Sonmez e Unver (2005a) 18. O sistema consiste em pegar o paciente de nº.1 do conjunto de doadores-pacientes e ordenar todos os doadores potenciais que tenham um paciente associado, ou seja, todos os doadores do conjunto de doadores-pacientes, em ordem de compatibilidade com relação a esse primeiro paciente. Os doadores incompatíveis não entram nessa ordenação. Em seguida é verificado se o paciente associado ao doador com maior compatibilidade com o paciente de nº. 1 é compatível com o doador associado ao paciente 1; havendo essa compatibilidade pode ser feita uma troca pareada, quando o paciente de nº.1 recebe o rim do doador com maior compatibilidade dentre todos os pertencentes ao conjunto de doadores-pacientes, o paciente associado a esse doador recebe o rim do doador associado ao paciente de nº.1, e então ambas as duplas doadores-pacientes são retirados do conjunto. Na prática, o paciente associado ao doador mais compatível com o paciente de nº.1 é beneficiado graças a grande compatibilidade entre seu doador associado e o paciente de mais alta prioridade no conjunto. Caso não haja tal compatibilidade, isto é, se o paciente associado ao doador de maior compatibilidade com o paciente de nº.1 não for compatível com o doador associado ao paciente 1, é feita essa análise de compatibilidade em relação ao doador que possua a segunda maior compatibilidade com o paciente de nº.1. Se o paciente associado ao doador com a segunda maior compatibilidade com o paciente de nº.1 for compatível com o doador associado ao paciente de nº.1 poderá então ocorrer a troca pareada entre essas duas duplas de doadores-pacientes, sendo então ambas as duplas retiradas do conjunto. Caso
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Em Roth, Sonmez e Unver (2005 a) é considerado também um mecanismo estocástico, porém a simplicidade e transparência envolvidos em um processo de alocação de rins como esse parece muito mais importantes para implementação do que igualdade de probabilidade em conseguir um transplante.
contrário, segue para o doador com a terceira maior compatibilidade com o paciente de nº.1, e assim por diante.
Se não houver nenhum doador compatível com o paciente de nº.1 cujo paciente associado seja também compatível com o doador associado ao paciente 1 o mecanismo passa para o segundo paciente do conjunto de doadores-pacientes, paciente de nº.2, e o paciente 1 fica não pareado. Se houver compatibilidade entre duas duplas doadores-pacientes é feita a troca pareada entre elas, sendo ambas retiradas do conjunto, e o mecanismo segue para o paciente de nº.2.
Outro exemplo: suponha-se que todos os doadores compatíveis com o paciente de nº.1 no conjunto de doadores-pacientes foram ordenados da seguinte maneira: {7,4,23,11,3}, ou seja, o doador associado ao paciente de nº.7 é o que possui maior compatibilidade com o paciente de nº.1 entre todos doadores compatíveis no conjunto de doadores-pacientes, o doador associado ao paciente de nº.4 é o que possui a segunda maior compatibilidade com o paciente de nº.1, o doador 23 é o terceiro, o doador 11 é o quarto e o doador 3 é o quinto. Portanto, nesse exemplo só existem 5 doadores compatíveis com o paciente de nº.1. Caso o paciente associado ao doador 7 for compatível com o doador associado ao paciente de no.1, então haverá mútua compatibilidade do paciente 1 com o doador 7 e do paciente 7 com o doador 1. Então, nesse caso, poderá ser feita a doação pareada e as duplas de doadores-pacientes 1 e 7 serão retiradas do conjunto. Se o paciente de nº.7 não fosse compatível com o doador 1 o mecanismo passaria para o paciente associado ao segundo doador com maior compatibilidade com o paciente 1 -- o paciente 4. Daí seria verificado se o paciente de nº.4 é compatível com o doador 1, e assim sucessivamente.
O mecanismo segue até o último paciente do conjunto de doadores-pacientes dentre aqueles que não foram pareados. Quando se chegar nesse paciente todas as possibilidades de pareamento já terão sido consideradas, portanto os doadores- pacientes não pareados nesse mecanismo podem esperar a formação de um novo conjunto de doadores-pacientes, com a entrada de novos pacientes na fila de espera por um doador cadavérico que possuam um doador associado incompatível.
Note-se que é possível a chegada de um rim de doador cadavérico para a fila de espera. Nesse caso há duas possibilidades: a primeira é que o rim seja alocado para um paciente na fila de espera que não faça parte do conjunto de doadores-
pacientes e, nesse caso, em nada se altera o mecanismo aqui descrito; a segunda possibilidade é de o órgão ser destinado a um paciente na fila de espera que pertença ao conjunto de doadores-pacientes, o que então influi diretamente no mecanismo. O paciente cujo rim foi alocado pode simplesmente receber o órgão e ser retirado da lista de espera e do conjunto de doadores-pacientes 19, e então o mecanismo pode ser novamente aplicado sem a presença da dupla doador-paciente que recebeu o órgão.
É importante destacar que este mecanismo proposto agrega pouca complexidade ao sistema de transplantes, pois a doação pareada é realizada como se um paciente qualquer tivesse um doador vivo e fosse fazer um transplante entre vivos, o que ocorre rotineiramente em hospitais. As únicas diferenças seriam que, nesse caso, doador e paciente não seriam diretamente relacionados, portanto deveria haver uma autorização jurídica conforme a lei de transplantes vigente, e esse transplante teria que ser realizado simultaneamente com outro transplante nos mesmos moldes. Observe-se que os transplantes não precisam necessariamente ocorrer no mesmo hospital, bastando haver simultaneidade -- isso é importante ressaltar, já que se ambos os transplantes fossem realizados no mesmo hospital poderiam criar-se dificuldades de logística para as equipes médicas, implicando em que para cada doação pareada deveriam ser mobilizadas 4 equipes médicas, uma para cada paciente e uma para cada doador.
Por fim, com a chegada de um novo paciente na fila de espera que possua um doador associado e, por isso, possa entrar no conjunto de doadores-pacientes, o mecanismo pode ser aplicado novamente com o conjunto doador-paciente original mais a nova dupla doador-paciente. Note-se que a entrada de novas duplas doadores-pacientes aumenta a probabilidade de pareamento para qualquer dupla do conjunto original.
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Há uma outra possibilidade interessante em que o doador que está no conjunto de doadores cadavéricos e que tenha recebido um rim de doador cadavérico ceda esse rim para uma pessoa na fila de espera com alta prioridade, mas que não pertença, a priori, do conjunto de doadores-pacientes. Então, esse paciente da fila de espera que “recebeu” um rim cadavérico poderia participar do conjunto de doadores-pacientes com um rim de um doador cadavérico. Isso potencialmente aumentaria o número de transplantes realizados, no entanto, traria uma série de problemas práticos. O maior deles seria uma pessoa “desistir” de um rim compatível para aumentar o bem-estar da fila, isso parece altamente improvável.
6.2 – Simulação dos Resultados
De que maneira, efetivamente, o sistema de pareamento proposto pode afetar o número de transplantes é uma pergunta de difícil resposta, mas mesmo sem a implementação de qualquer tipo de pareamento é possível chegar a um número estimado. Agora analisaremos, através de uma simulação, o ganho social em termos do acréscimo no número de transplantes que o sistema de troca de rins pode gerar. Por fim, tentaremos inferir o benefício em termos monetários de um sistema de troca pareada em relação a hemodiálise.
6.2.1 – Construção das Preferências e Detalhamento da Simulação
A construção das preferências de cada paciente é dada por uma função de utilidade que depende positivamente da compatibilidade HLA e da proximidade das idades entre doadores pacientes, segundo Roth, Sonmez e Unver (2004a). Cada paciente terá uma função de utilidade para cada doador, baseada nas características de ambos, que refletirá a probabilidade de o transplante entre esse paciente e cada um dos doadores dar errado. O doador que gerar a maior utilidade para determinado paciente será considerado o mais compatível, o segundo doador mais compatível será aquele que gerar a segunda maior utilidade para o paciente, e assim por diante. Observe-se que, desse modo, estamos ordenando os doadores compatíveis para cada paciente, assim como na descrição do sistema proposto. Obviamente os doadores que não tiverem compatibilidade sanguínea com um paciente não participarão dessa lista de compatibilidades. Na prática, um doador que não é compatível em termos sanguíneos gera uma utilidade de menos infinito para o paciente.
Mais especificamente, a incompatibilidade HLA é o número de proteínas presentes no locus A, B e DR de cada doador e que não está presente no receptor, ou seja, são considerados os números de mismatches entre doador e paciente. Em termos práticos analisamos a presença de determinada característica em cada locus do doador; se ele possui essa característica marcamos 1, e 0 caso contrário. Então fazemos o mesmo tipo de análise para um determinado paciente; se o doador tiver
essa determinada característica e o paciente não tiver (o doador possui 1 nesse lócus e o paciente 0) existe 1 mismatch entre doador e paciente. O mesmo ocorre se o doador não tem essa determinada característica e o paciente tem; em outras palavras, o doador possui 0 nesse locus e o paciente possui 1. No entanto, se ambos tiverem a característica ou ambos não tiverem a característica (o paciente tem 1 e doador tem 1 ou o paciente tem 0 e o doador tem 0), o número de mismatches nesse locus é 0. Essa análise é feita duas vezes para os lócus A, B e DR, por isso haverá no mínimo 0 incompatibilidades HLA e no máximo 6. Matematicamente, a probabilidade de cada paciente ou doador ter determinada característica em cada um dos três locus segue uma distribuição de Bernoulli com probabilidade igual a 0,5. E o número de mismatches que determinado doador tenha com um paciente qualquer é computado negativamente na função de utilidade do paciente.
Outra variável presente na função utilidade de cada paciente em relação a cada um dos doadores existentes é a diferença de idade entre eles. Nesse caso o módulo da diferença de idades entre doador e paciente é computado negativamente na função utilidade do paciente. Como pequenas diferenças de idade têm pouco peso no risco associado a problemas em qualquer transplante, na função utilidade de cada paciente é divido por 10 o módulo computado da diferença de idade entre cada doador e paciente. Intuitivamente, podemos afirmar que somente distâncias significativas de idade entre doador e paciente aumentam a probabilidade de rejeição em um transplante de rim.
Para simplificar, cada uma dessas variáveis descritas acima são computadas linearmente na função de utilidade dos pacientes, ou seja, para todo paciente i o doador j gera a seguinte utilidade:
10 ) , ( , y x y x ui j
onde x é o número de mismatches e y é o módulo da diferença de idade entre doador e paciente. Através dessa construção de preferências podemos ordenar os doadores em termos de compatibilidade com relação a cada um dos pacientes, para então executar o pareamento proposto anteriormente. Vale lembrar que, como as preferências são do tipo 0–1, existe um limite mínimo no qual um doador é
considerado compatível com determinado paciente; todo doador que gerar utilidade para determinado paciente abaixo desse limite é considerado incompatível com ele. Duas outras simplificações foram feitas. A primeira delas é desconsiderar a probabilidade de cross-match positivo e haver independência nas características de doadores e pacientes homens. As características dos doadores e pacientes em termos de HLA em cada locus seguem uma distribuição de Bernoulli com probabilidade 0,5, como descrito acima. As características sanguíneas, tanto de doadores como de pacientes, é baseada em estatística da distribuição sanguínea para a população brasileira disponível no site da HEMOAM 20. Essa distribuição é resumida na tabela seguinte:
T ipo
O 45%
A 42%
B 10%
AB 3%
F onte: H E MOAM - F undação de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas
P orcetagem da população
T abela 7 - Dis tribuiç ão de T ipos S ang uíneos no B ras il
Em termos computacionais usamos uma distribuição uniforme entre 0 e 1. Para um agente qualquer, dado um número aleatório entre 0 e 1, se esse número estivesse entre 0 e 0,45 esse agente seria tipo sanguíneo O, se o número estivesse entre 0,45 e 0,87 esse agente seria tipo sanguíneo A, se o número estivesse entre 0,87 e 0,97 esse agente seria tipo sanguíneo B e caso contrário esse agente seria tipo sanguíneo AB.
Por fim, as idades dos agentes seguem uma distribuição normal com média 55 e variância 10, seguindo a simulação realizada em Roth, Sonmez e Unver (2004 a). O processo que nos é gerado nessa distribuição, segundo Hillier e Liberman (1995), é dado por 12 2 12 1 n n r n x n i i
20onde r é uma amostra de número aleatórios uniformemente distribuídos, com média e desvio padrão .
Em termos práticos, dadas as distribuições foi montada uma matriz na qual cada linha representa um paciente e cada coluna representa um doador. Para uma determinada linha e coluna, essa célula específica nos mostra a utilidade que o doador de número igual ao da coluna gera para o paciente de número igual ao da linha. Por exemplo, a célula da linha 5 e coluna 13 nos mostra a utilidade gerada pelo doador 13 ao paciente 5. Desse modo para determinada linha podemos analisar o valor de utilidade que cada doador gera para o paciente nessa linha. E do mesmo modo, podemos analisar a utilidade gerada por um determinado doador ao analisar a coluna associada a ele em relação a todos os pacientes. Algo importante de se notar é que dessa maneira temos ordenados pacientes e doadores de modo a facilitar a identificação de doadores e pacientes associados. O paciente associado ao doador representado por determinada coluna é representado pela linha de número igual ao dessa coluna.
Então, passamos de linha em linha, ou seja, de paciente em paciente, verificando qual o doador é o mais compatível com esse paciente. Em outras palavras, qual é a coluna de maior “valor” para uma dada linha. Identificada o número dessa coluna passamos a perguntar se o paciente associado a esse doador é compatível com o doador associado ao paciente da primeira linha analisada. Em termos computacionais, analisamos o maior valor na linha 1, por exemplo. Suponha que esse valor esteja na 7ª coluna, então investigamos se na linha 7 e coluna 1 o valor dessa célula é “aceitável”, ou seja, suficientemente compatível. Se houver essa compatibilidade mútua, é feita uma análise em relação a compatibilidade sanguínea dos doadores e pacientes 1 e 7. Caso ocorra mais essa compatibilidade esses doadores e pacientes são pareados e, consequentemente, não podem ser pareados com mais ninguém, isso na prática é feito ao eliminar as linhas 1 e 7, no exemplo. O método computacional segue então para o próximo paciente (próxima linha). No entanto, se a célula da linha 7 e coluna 1 não gerar um número aceitável ou não houver compatibilidade sanguínea entre qualquer um dos doadores e pacientes envolvidos, o algoritmo passa para o doador naquela linha que gere a segunda maior compatibilidade, em palavras a coluna com o segundo maior valor daquela linha e assim sucessivamente.
Então segue uma simulação de Monte-Carlo feita com base nessas características, com 30 repetições para populações de doadores-pacientes com 45, 90, 135, 180 e 225 duplas. O tamanho da população escolhida foi feita principalmente com base na capacidade (restrição) de colunas do Excel, além disso, foi considerado o gasto computacional envolvido no algortimo. Primeiramente, a aleatoriedade das simulações estará focada na distribuição da tipagem sanguínea da população brasileira, ou seja, serão feitas simulações variando as características sanguíneas de doadores pacientes para determinadas características de idade e tipos HLA, nomearemos essa simulação de Caso 1. Depois, serão feitas simulações as quais a aleatoriedade estará presente nas características de tipo de tecidos, HLA, dadas distribuições sanguíneas e de idade de pacientes e doadores, essa simulação será denominada Caso 2. Simulações de idade condicionada a características sanguíneas e de tecidos não serão feitas, porque dado essas características as idades influenciam muito pouco o número de transplantes, já que a diferença de idade representa uma perda de utilidade de um décimo de mismatch. Além disso, serão realizadas simulações para limites mínimos de compatibilidade diferentes. Em outras palavras, repetiremos as simulações com um limite de aprovação para utilidades de - 2, - 3 e - 4 que representam três cenários diferentes, onde o limite de aprovação mais restritivo -2 é considerado um cenário pessimista e o limite de -4 é considerado o cenário otimista. Ou seja, no caso pessimista, um doador só é considerado compatível com um determinado paciente se houver perfeita compatibilidade de tecidos e uma diferença de idade de até 20 anos, se houver incompatibilidade de tecidos e uma diferença de idade de até 10 anos, ou então duas incompatibilidades de tecidos quando doador e paciente tiverem a mesma idade. Do mesmo modo, no caso otimista são permitidas no máximo 4 incompatibilidades entre doador e paciente se eles possuírem a mesma idade, zero incompatibilidades quando a diferença de idades for de 40 anos, e qualquer combinação de incompatibilidades de tecido e diferença de idade entre esses extremos.
6.2.2 – Apresentação e Discussão dos Resultados 21
As simulações indicam que um sistema de pareamento tem reais possibilidades de melhorar o bem estar de pacientes que necessitam de um transplante de rim. O número médio de pareamentos para as diferentes populações e limite de compatibilidade, juntamente com os seus respectivos desvios padrão, quando a aleatoriedade está presente no tipo sanguíneo estão apresentados na tabela 8: População nº % nº % nº % 45 1,20 5,33% 3,67 16,30% 6,97 30,96% 0,65 0,87 1,11 90 5,63 12,52% 11,33 25,19% 12,57 27,93% 1,43 2,45 2,36 135 8,13 12,05% 18,27 27,06% 31,27 46,32% 2,17 2,99 3,11 180 14,03 15,59% 22,70 25,22% 33,17 36,85% 2,74 2,62 3,19 225 19,83 17,63% 32,90 29,24% 46,87 41,66% 2,45 3,77 3,37
Em letras minúsculas estão os respectivos desvios padrões
Cenário
Pessimista (u=-2) Intermediário (u=-3) Otimista (u=-4)
Tabela 8 - Número Total de Pareamentos Simulados com Aleatoriedade na Tipagem Sanguínea
É notável o crescimento mais que proporcional do número de transplantes para populações maiores. As porcentagens são calculadas através do número de transplantes, ou seja, o dobro do número de pareamentos dividido pelo tamanho populacional. Intuitivamente, um maior número de duplas doadores-paciente aumenta a probabilidade de um dado paciente se envolver em um pareamento.