Proteção do grupo NH das (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas

O método escolhido para a N-alquilação das (E)-2-estirilquinolin-4-(1H)-onas 1a-c, envolve a alquilação direta das mesmas. O grupo protetor utilizado foi o grupo metilo. Sabendo que as metilações não são regiosseletivas, levando à formação de misturas dos isómeros N- e O-metilados, foi necessário testar várias condições reacionais por forma a maximizar a formação do derivado N-metilado.

Numa primeira abordagem, a (E)-2-estirilquinolin-4-(1H)-ona (1a) foi tratada com 20 equiv. de iodeto de metilo na presença de uma base suportada, o 1,5,7- triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno suportado em poliestireno (PS-TBD), em THF seco a 40ºC (Entrada 1, Tabela 1).139 Nestas condições reacionais, o derivado O-metilado 41a foi obtido como produto maioritário (52%), e a (E)-2-estiril-1-metilquinolin-4-(1H)-ona (39a) desejada foi obtida num rendimento de 12% (Esquema 19). Seguidamente, alterou-se o agente metilante para sulfato de dimetilo (Entrada 2, Tabela 1), mantendo-se a base e aumentando a temperatura para 60ºC. Estas condições levaram a uma diminuição dos rendimentos, obtendo-se 8% da (E)-2-estiril-4-metoxiquinolina (41a) e 6% do composto

39a, recuperando-se uma grande quantidade de reagente de partida 1a (47%).

h

Reagentes e condições: iii: Condições de aquecimento clássico: NaH, CH3I, THF seco,

temp. amb., 5 h; Irradiação com MW: NaH, CH3I, THF seco, 30 min. a 25ºC+1 h a 50ºC

para os derivados a, b e 110ºC para o derivado c.

Esquema 19. Reação de metilação das (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas 1a-c.

Outra das condições testadas implicou o aumento da quantidade de CH3I utilizado

(de 20 equiv. para 50 equiv.), usando como base carbonato de potássio em acetona a 60ºC. Estas condições conduziram mais uma vez ao composto 41a como produto maioritário (54%) e a apenas 16% do composto desejado 39a (Entrada 3, Tabela 1). Outras condições reacionais foram exploradas (Entradas 4 e 5, Tabela 1) [alterou-se a base para NaH ou o solvente para DMF], no entanto todas levaram a formação do derivado N-metilado 39a como produto minoritário.

Tabela 1. Estudo da N-metilação da (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-ona (1a).

Entrada Condições de reação

Rendimentos (%)

39a 41a

1 2,5 equiv. PS-TBD, 20 equiv. CH3I, THF, 40ºC,

19 h 12 52

2(a) 2,5 equiv. PS-TBD, 10 equiv. SO4(CH3)2, acetona,

60ºC, 8 h 6 8

3 2,5 equiv. K2CO3, 50 equiv. CH3I, acetona, 60ºC,

19 h 16 54

4 2,5 equiv. K2CO3, 20 equiv. CH3I, DMF, temp.

amb., 6 h 3 35

5 1 equiv. NaH, 20 equiv. CH3I (após 30 min. de

reação), DMF, temp. amb., 8 h 8 40

6 1 equiv. NaH, 20 equiv. de CH3I (após 30 min. de

reação), THF, temp. amb., 5h30 55 16

(a)

Apesar da síntese de quinolinas captar bastante a atenção de diversos investigadores devido às suas propriedades biológicas,140 o objetivo desta parte do projeto é a síntese de (E)-2-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-onas 39a-c e por isso foi necessário contornar este problema. As condições óptimas foram obtidas quando a (E)-2- estirilquinolin-4(1H)-ona (1a) foi tratada com 1 equiv. de NaH em THF seco durante meia hora, à temperatura ambiente, seguido da adição de um excesso de iodeto de metilo (20 equiv.) e após 5 h de reação, origina o produto 39a (55%) e também o regioisómero 41a como produto secundário (16%) (Entrada 6, Tabela 1). Assim, as condições otimizadas para o derivado a foram aplicadas aos restantes derivados, levando à síntese das (E)-2- estiril-1-metilquinolin-4(1H)-onas (39b,c) como produtos maioritários (47-53%) e às (E)-2- estiril-4-metoxiquinolinas (41b,c) como produtos secundários (17-18%) (Esquema 19) (Tabela 2). Pensa-se que a baixa solubilidade das (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas (1a-c) pode ser a causa da reação de metilação do grupo amina ter sido incompleta, uma vez que se recuperou reagente de partida 1a-c (8-12%). Para tentar obviar este problema, optou-se por efetuar as reações de metilação sob irradiação com MW uma vez que esta tecnologia é reconhecida pelo aumento dos rendimentos e uma diminuição do tempo de reação. A reação foi efetuada em vaso fechado e após algumas tentativas, verificou-se que o tratamento de 1a-c com NaH em THF seco durante meia hora a 25ºC, seguido da adição de um excesso de iodeto de metilo e mais uma hora a 50ºC (exceto para o derivado 1c em que foi necessário efetuar a reação a 110ºC), levou à formação dos produtos desejados 39a-c em rendimentos moderados (48-52%) e às (E)-2-estiril-4- metoxiquinolinas 41a-c como produtos secundários (13-18%) (Tabela 2). A elevada temperatura para o caso do derivado c foi necessária devido a um problema de solubilidade, uma vez que, quando a reação foi efetuada a 50ºC, o composto 39c foi obtido em baixo rendimento (28%) e foi recuperada uma grande quantidade de reagente de partida 1c (29%).

O uso de radiação micro-ondas resolveu, em parte, o problema da solubilidade, mas alguma degradação do reagente de partida não permitiu melhorar os rendimentos obtidos nas condições de aquecimento clássico (Tabela 2).

Por forma a contornar o problema da falta de regiosseletividade na N-metilação dos compostos 1a-c e os problemas de solubilidade, optou-se por mudar a abordagem e pensou-se em converter os substratos 38a-c nos seus derivados N-metilados 46a-c,141 efetuando a reação de ciclização in situ para obter as (E)-2-estiril-1-metilquinolin-4(1H)- onas 39a-c pretendidas (Esquema 20). Uma variedade de condições foram exploradas

usando o composto 38a como reagente de partida de forma a optimizar as condições para obter o produto desejado 39a (Tabela 3).

Tabela 2. Rendimentos da reação de metilação das (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas 1a-c

em condições de aquecimento clássico e sob irradiação com micro-ondas.

Derivado

Rendimentos (%) Condições de aquecimento

clássico(a) Irradiação com micro-ondas

(b)

Composto 39 Composto 41 Composto 39 Composto 41

a 55 16 50 18

b 53 17 52 13

c 47 18 48 16

(a)

CH3I, NaH, THF seco, temp. amb., 5 h ; (b)

CH3I, NaH, THF seco, 30 min. a 25ºC + 1 h a 50ºC

para 1a,b ou 110ºC para 1c, vaso fechado.

Iniciou-se o estudo com o tratamento do composto 38a com 1,5 equiv. de hidreto de sódio em THF seco durante 30 min. à temperatura ambiente, adicionando-se após este periodo um excesso de iodeto de metilo obtendo-se o composto desejado 39a como produto maioritário (37%), mas também a (E)-2-estiril-1,3-dimetilquinolin-4(1H)-ona (40a) (2%) e o reagente de partida metilado 46a (29%) após 18 h de tempo de reação (Tabela

3, Esquema 20). Também foi recuperado 21% de reagente de partida 38a. Considerando

estes resultados, efetuaram-se algumas alterações ao procedimento, aumentando-se a quantidade de base para 2,5 equiv. e o tempo da reação de 18 para 24 h, o que levou a um aumento significativo do rendimento do composto 39a (68%) (Tabela 3). Nestas circunstâncias, conseguiu-se converter quase quantitativamente o intermediário 46a na desejada (E)-2-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-ona (39a) (o rendimento obtido é quase a soma de 39a e 46a obtidos anteriormente).

Assim, as melhores condições encontradas consistem no tratamento do composto

38a com 2,5 equiv. de NaH (1,5 equiv.+1,0 equiv. após 8 h de reação) e 24 h de tempo

de reação, obtendo-se a desejada (E)-2-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-ona (39a) em bons rendimentos e tendo sido também encontrados vestígios do composto 40a. A aplicação do procedimento optimizado às restantes (E)-N-(2-acetilfenil)-3-arilacrilamidas 38b,c permitiu a síntese de 39b,c em bons rendimentos (66-86%), tendo sido também isolados os produtos secundários 40b,c (2-4%) e recuperado reagente de partida (24%) para o caso do composto 38b (Tabela 3).

Reagentes e condições: iv: Condições de aquecimento clássico: NaH, CH3I, THF seco,

temp. amb., 24 h; Irradiação com MW: NaH, CH3I, THF seco, 30 min. a 25ºC + 1 h a

50ºC.

Esquema 20. N-Metilação das (E)-N-(2-acetilfenil)-3-arilacrilamidas 38a-c seguida de

ciclização in situ.

Tabela 3. Rendimentos da reação de N-metilação das (E)-N-(2-acetilfenil)-3-

arilacrilamidas (38a-c) seguida de ciclização in situ em condições de aquecimento clássico. Rendimentos (%) Reagente de Partida NaH (equiv.) CH3I

(equiv.) Composto 39 Composto 40

Composto 46 38a; R = H 1,5 1,5 37(a) 2 29 38a; R = H 1,1 + 1,1 após 8 h 2 48 8 5 38a; R = H 1,5 + 1,0 após 8 h 1,5 68 Vestígios - 38b; R= OCH3 1,5 + 1,0 após 16 h 1,5 66 (b) 2 - 38c; R = Cl 1,5 + 1,0 após 16 h 1,5 86 4 - 38c; R = Cl 1,5 + 1,0 após 19 h 1,5 67 (c) 4 2 (a)

21% de reagente de partida 38a foi recuperado. (b)24% de reagente de partida 38b foi recuperado. (c)8% de reagente de partida 38c foi recuperado.

A formação das (E)-2-estiril-1,3-dimetilquinolin-4(1H)-onas 40a-c pode ser explicada através de uma bisalquilação do grupo NH e carbono C-2 dos derivados 38a-c seguida de ciclização, originando as (E)-2-estiril-1,3-dimetilquinolin-4(1H)-onas 40a-c (Esquema 21).

Esquema 21. Mecanismo proposto para a formação das (E)-2-estiril-1,3-dimetilquinolin-

4(1H)-onas 40a-c.

Explorou-se de seguida a reação de N-metilação de 38a-c seguida de ciclização

in situ para obter os compostos 39a-c sob irradiação com micro-ondas. Começou-se por

pretendido 39a foi obtido em rendimento baixo (42%) relativamente ao obtido em condições de aquecimento clássico. Isolou-se também uma pequena quantidade do produto secundário 40a (4%) e uma certa quantidade de reagente de partida 38a (30%). O melhor resultado foi obtido quando o composto 38a foi tratado com 1,5 equiv. de NaH, 2 equiv. de CH3I em THF seco durante 1,5 h (aquecimento de meia hora apenas com

base a 25ºC seguido de adição do agente metilante e mais 1 h de reação a 50ºC) levando à síntese de (E)-2-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-ona (39a) como produto maioritário (67%), mas também a um aumento significativo do rendimento de 40a (18%).

Seguidamente, aplicaram-se as melhores condições obtidas na síntese do produto

39a aos outros derivados 39b e 39c e os resultados não foram satisfatórios; as (E)-2-

estiril-1-metilquinolin-4(1H)-onas 39b,c foram obtidas em baixos rendimentos (39b: 23% e 39c: 21%) devido a formação de produtos de degradação no meio reacional. Recuperou-se também algum reagente de partida (38b: 8%) e vestígios dos compostos

40b,c. Efetuaram-se algumas alterações ao procedimento, como por exemplo aumentar a

quantidade de iodeto de metilo usada (2,5 equiv.) e/ou reduzir o tempo da reação para 40 min. (após 30 min. a agitar com NaH) ou adicionar a base e o iodeto de metilo ao mesmo tempo. Nenhuma destas condições reacionais conduziu à obtenção de melhores resultados.

A metodologia anteriormente descrita para efetuar a metilação dos compostos 38a-c em condições de aquecimento clássico foi eficiente para a síntese dos compostos 39a-c, mas não para a síntese do composto 39d, recuperando-se apenas reagente de partida

38d. Foi então necessário encontrar uma via alternativa tratando o composto 38d com

sulfato de dimetilo (3 equiv.) em dimetilformamida seca na presença de t-BuOK (3 equiv.) à temperatura ambiente, obtendo-se o composto 46d em rendimentos moderados (47%). Dado que não ocorreu a ciclização in situ deste composto, tratou-se 46d com t-BuOK, ou seja, usando o procedimento descrito para ciclizar as (E)-N-(2-acetilfenil)-3-arilacrilamidas

38a-c em condições de aquecimento clássico e a (E)-1-metil-2-(4-nitroestiril)quinolin-

4(1H)-ona (39d) foi obtida num rendimento de 37%.

É necessário referir que durante a síntese das (E)-2-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-onas

39a-d e no work-up das reações foi necessário proteger estes compostos da luz, afim de

3.2. Reatividade de (E)-2-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-onas como dienos em