Proteínas reguladoras do metabolismo lipídico, sua relação com LDLox e sua resposta imunológica LDLox e sua resposta imunológica

São escassos na literatura estudos envolvendo as proteínas reguladoras do metabolismo plasmático e lipoproteínas modificadas quimicamente, sendo necessárias mais investigações para definir sua contribuição no metabolismo lipídico.

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A proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP) atua na transferência de ésteres de colesterol das HDL para as VLDL, IDL e lipoproteínas remanescentes e faz o caminho inverso para os triacilgliceróis. Esta proteína, junto à LCAT, atua no metabolismo da HDL (Mahley et al, 2003).

Algumas evidências sugerem que a CETP está associada à heterogeneidade da LDL (Vakkilainen et al, 2002; Hogue et al, 2004). CETP pode não só alterar a composição do éster de colesterol e de triglicérides da LDL, como também alterar a susceptibilidade da LDL à oxidação (Sugano et al, 2000), o que pode resultar no incremento das concentrações da LDL in vivo. Também foi indicado que a completa deficiência de CETP aumenta as concentrações plasmáticas de LDLox (Chiba et al, 1997). No entanto, nenhum estudo sobre as associações entre o aumento da concentração e composição do éster de colesterol e triglicérides na LDL, e concentrações de LDLox in vivo foi relatada (Wang et al, 2007).

Um estudo realizado por Castilho et al (2001), onde investigaram os efeitos no fluxo bidirecional de éster de colesterol (in vitro) mediada pela CETP entre HDL e partículas de LDL acetiladas e oxidadas demonstrou que modificações químicas da LDL alteram significativamente a redistribuição de éster de colesterol mediada pela CETP entre HDL e LDL, indicando que a CETP transfere éster de colesterol com mais eficiência da LDLox para HDL em relação a LDL nativa, em um mecanismo potencialmente anti-aterogênico, sugerindo que esse processo provavelmente ocorra no compartimento plasmático assim como na íntima arterial. Outros estudos também investigaram o efeito da modificação da LDL na rede de transferências da CETP (Nishida et al, 1993; Christison et al, 1995; Passarelli et al, 1997; Harada et al, 1998; Wang et al, 2007).

Em recente publicação, Oliveira e de Faria (2011) propuseram que a CETP, em conjunto com a HDL, poderiam funcionar como um mecanismo para reduzir as concentrações de LDLox no plasma, facilitando a remoção de lipídios oxidados através da lipoproteína.

A proteína de transferência de fosfolipídios (PLTP) é uma proteína sintetizada em vários tipos celulares e é capaz de transferir os fosfolipídios entre as lipoproteínas além de modular o tamanho e a composição das partículas de HDL (Samyn et al, 2009).

Um estudo realizado por Yang et al (2003) mostraram que a super-expressão de PLTP diminui o teor de vitamina E presente na LDL, elevando sua oxidação. Portanto a PLTP pode modular a deposição de colesterol nos macrófagos através de seu papel no status oxidativo dentro das células (Yazdanyar et al, 2011).

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Para investigar o papel da PLTP na aterogenicidade, outros aspectos importantes, que não o transporte reverso de colesterol, precisam ser explorados, como a oxidação da lipoproteína, inflamação, conjunto de partículas que contém apoB100, funções intracelulares, e assim por diante (Yazdanyar et al, 2011).

A PLTP surgiu mais recentemente como um fator pró-aterogênico pela sua capacidade de aumentar a produção de lipoproteínas que contém apoB100, diminuindo sua proteção antioxidante e desencadeando a inflamação (Tzotzas et al, 2009). Dados recentes têm mostrado que as propriedades da PLTP expressa localmente em macrófagos e tecidos pode ser diferente da sua função na circulação. Há sugestões de que a PLTP tenha função pró-aterogênica na circulação (Yazdanyar et al, 2011).

Atuam também no metabolismo de lipídios e lipoproteínas as enzimas Lipoproteína Lipase (LPL) e a Lipase Hepática (LH). A LPL é responsável pela hidrólise de lipoproteínas ricas em TG, facilitando a transferência de FL e apolipoproteínas para HDL. A LH é primariamente uma fosfolipase, mas também possui atividade hidrolase para triacilgliceróis, atua de diversas maneiras no metabolismo de lipoproteína, sendo capaz de facilitar a interação entre lipoproteínas remanescentes com o receptor LRP “Low-Density Lipoprotein Receptor- Related Protein” nos hepatócitos. Participa, ainda, da conversão da HDL2 para HDL3

removendo triacilgliceróis e fosfolípides da HDL. A elevada atividade da LH reduz as concentrações de HDL total (Mahley, 2003).

Estas lipases foram associadas tanto a efeitos pró-aterogênicos quanto anti- aterogênicos, em razão do papel central que exercem na atividade lipolítica endotelial (Hasham e Pillarisetti, 2006).

Existem, de maneira geral, pelo menos três maneiras pelas quais as lipases podem influenciar a aterosclerose: através do impacto nos níveis de lipoproteínas, através de reações inflamatórias nas células vasculares por produtos da lipólise e pelos efeitos diretos das lipases nas placas (Olivecrona e Olivecrona, 2010). As lipases podem causar pontes não enzimáticas de lipoproteínas aterogênicas para a de matriz extracelular e, promovendo retenção e possivelmente modificação das lipoproteínas, tornando-as mais aterogênicas (Tabas et al, 2007). Evidências diretas da importância da LPL nessa retenção foi obtida em estudos com camundongos transgênicos que expressam o LDL humana normal comparada com LDL com mutações no sítio de ligação de proteoglicanos de apoB100. A mutação reduziu a retenção de LDL e retardou o aparecimento da aterosclerose (Gustafsson et al, 2007).

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Um estudo envolvendo o malondialdeído (MDA-LDL) e LH em pacientes portadores de hiperlipidemia familiar (HLF) demonstrou que as concentrações de MDA-LDL foram elevadas nos casos quando comparados aos controles e seus níveis se mostraram negativamente correlacionada com a atividade da LH. Estes achados indicam que as MDA-LDL podem contribuir para o processo aterogênico na HLF, principalmente quando associado a polimorfismos comuns da LH (Yamazaki et al, 2004).

Diversas linhas de evidência indicam que a LPL, e talvez também lipase endotelial (Wu et al, 2010), sejam pró-aterogênicas quando presentes na parede da artéria.

HDL e apoAI podem tornar-se disfuncionais ou mesmo pró-inflamatórias assim, promovendo a aterosclerose (Smith, 2010). apoAI é o componente predominante da HDL, e é conhecida por seu papel no transporte reverso do colesterol, além de serem relacionadas à ativação da LCAT (Martin et al, 2006; Shao et al, 2010) e inibição da LH (Ramsamy et al, 2000).