Que Futuro para os Doentes Com Alzheimer?

O progresso contra uma série de distúrbios cerebrais está a ser apoiado por duas estratégias principais. A primeira consiste na utilização de técnicas de pesquisa

genética para identificação de moléculas específicas envolvidas em doenças

cerebrais: a análise do ADN de famílias com uma determinada doença genética pode proporcionar o mapeamento dos genes relacionados com essa doença, revelar as proteínas e as vias biomoleculares com ela relacionadas. Este conhecimento será fundamental para esclarecer a fisiopatologia e factores ambientais subjacentes aos casos tanto familiares como não familiares. A outra estratégia principal baseia-se na constatação de que novos mecanismos envolvidos na patogénese que identificados

podem revelar novos alvos terapêuticos: nalguns casos, o novo alvo é a própria via

identificada; quando isso não acontece, existe a possibilidade da utilização de agonistas e de antagonistas dirigidos para receptores específicos poderá melhorar a sintomatologia e mesmo o processo patogénico. Estas duas estratégias já proporcionaram conhecimentos e mesmo algumas intervenções para as DA e de Parkinson (DP) (Oswald, 2001).

Justifica-se o interesse nestas duas doenças neurodegenerativas porque ambas constituem ameaças para a saúde pública: a DA afecta 1 em cada 10 indivíduos com mais de 65 anos e a Doença de Parkinson é a segunda mais frequente afectando 1 em cada 50 indivíduos com mais de 65 anos. Estas duas doenças partilham a tendência para afectar os idosos (90%), para serem lentamente progressivas, por apresentarem padrões de incidência sugestivos de uma acção combinada de factores ambientais e genéticos e para os casos hereditários (10%) se manifestarem mais cedo, na meia-idade e terem padrões de transmissão que indicam a presença de mutações autossómicas dominantes monogenéticas (www.Alzheimerportugal.org, 2008).

Já sabemos que na DA as mutações mais frequentes se localizam no gene ps-1 (presenilina 1) no cromossoma 14, menos frequente no ps-2 no cromossoma 1 e, mais raramente no gene app (Proteína precursora de amiloide) no cromossoma 21. Também sabemos que o gene app é o mais directamente revelador, que codifica um polipeptídeo, a proteína precursora do amilóide, da qual se pensa que um dos fragmentos, o amilóide ß (Aß) seja tóxico para o cérebro, uma vez que é o Aß o principal constituinte das placas

extraneuronais que se observam postmortem, juntamente com os novelos intraneuronais, no tecido cerebral dos DA. Sabemos ainda que o Aß é um dos produtos da metabolização da proteína APP e que é segregado pelas células cerebrais, que pode ser pesquisado no líquido cefalorraquidiano, que é um peptídeo cujo comprimento varia entre 40 a 42 aminoácidos, que os indivíduos com mutações nos genes APP, PS-1 ou PS-2 têm níveis elevados de Aß 42, que os fragmentos Aß 42 se formam a uma velocidade que depende, pelo menos parcialmente, da função da presenilina e que estes fragmentos Aß 42 são insolúveis e se amontoam uns sobre os outros levando à degeneração dos neurónios (Becker, 1991; Burns, 2003; Jerrel et al., 2001).

O modo como se formam as placas senis na DA permanece incerto. Mas é conhecido um outro gene, apo-e que parece ser sintetizado principalmente pelas células astrogliais, localizado no cromossoma 19 e que codifica a Apolipoproteína E, que tem como função mais conhecida o transporte de lípidos na circulação periférica. Em vez de mutações, o gene apo-e revela 3 formas variantes frequentes: apo-e2, apo-e3 e apo-e4, estando esta associada a um maior risco de Alzheimer. É sabido também que a APO-E se liga à APP, sendo possível que afecte o seu metabolismo (Mayeux et al, 1998; www. Alzheimerportugal.org 2008).

Pensa-se que outros genes poderão actuar como factores adicionais de risco para a DA e que nos próximos anos a sua identificação preencherá algumas lacunas no conhecimento actual das vias da APP (Jerrel et al., 2001)

Existem progressos análogos em relação à identificação das vias fisiopatológicas da DP Através da aplicação de mapeamento de genes em famílias afectadas por parkinsonismo familiar, foi implicado um gene no cromossoma 4 denominado snca, que codifica a α- sinucleína, uma proteína que normalmente se encontra nas terminações nervosas, especialmente nas vesículas sinápticas, onde está armazenada com os neurotransmissores. Na DP, esta proteína torna-se num dos constituintes dos corpos de Lewy, as inclusões intraneuronais que se observam nas células dopaminérgicas em degeneração, no mesencéfalo. Curiosamente, a α- sinucleína foi identificada como constituinte das placas extraneuronais que se observam na DA. A sintomatologia e a patologia da DP a da DA revelam, de facto, uma considerável sobreposição (Monte et

Concentremo-nos novamente na Doença de Alzheimer e nos novos alvos terapêuticos possíveis no futuro, à luz dos conhecimentos biomoleculares e biogenéticos actuais.

Sabe-se que o peptídeo Aß constitui um desses alvos foi já testada em ratinhos uma vacina. Os animais foram manipulados geneticamente de modo a serem portadores de uma mutação do gene app humano; à medida que envelheceram estes ratinhos desenvolveram placas, mas não novelos, que se assemelhavam muito às da DA, em cerca de 1 ano, o que corresponde a um ratinho de meia-idade. Quando os ratinhos foram imunizados com Aß numa fase precoce da vida, não se desenvolveram placas. Quando a imunização ocorreu na meia-idade (existindo já placas) a progressão das placas foi mais lenta, tendo-se observado mesmo sinais de reversão da patologia já existente (Schenk et al., 1999; Vassar et al, 1999).

Posteriormente surgiu outro alvo molecular. Com base nos locais conhecidos de clivagem da proteína precursora de amiloide ß, identificou-se um grupo de enzimas proteolíticas chamadas secretases α, ß e γ . Entre estas, as enzimas ß e γ libertam Aß, enquanto a enzima α provoca a clivagem no interior da sequência de Aß, impedindo a sua produção. Recentemente foi identificada uma ß secretase, denominada BACE (ß- site APP cleaving enzyme). A próxima etapa consistirá na pesquisa e desenvolvimento de fármacos que bloqueiem a acção da enzima, na esperança de que esses agentes terapêuticos, ao impedirem a produção de Aß, possam vir a ser úteis na prevenção e tratamento da DA (Jerrel et al, 2001; Monte et al., 1997; Vassar et al, 1999).

Ao rever a literatura sobre DA foi possível constatar que a última década trouxe várias descobertas sobre a biologia molecular da função cerebral e das doenças neurodegenerativas, descobertas que certamente irão ter repercussões no aparecimento de novos alvos e novos agentes terapêuticos. Esta área de investigação emergente, chamada farmacogenomica, poderá trazer um nível completamente novo para a terapêutica. Ao conhecimento de algumas novas proteínas envolvidas na patogénese da DA sucedem-se outras ainda misteriosas, como as presenilinas e as sinucleínas. É de esperar que num futuro que se deseja próximo, os benefícios terapêuticos venham a aumentar significativamente, em consequência da descoberta de novos mecanismos envolvidos na patogénese.

CAPÍTULO IX

IX. Conclusão

Nesta monografia de revisão bibliográfica, definiu-se a doença, a sua incidência, embora a sua origem etiopatogénica ainda não seja totalmente conhecida, consegui abordar o seu tratamento embora haja ainda um longo caminho a percorrer. Foi ainda salientada a importância do farmacêutico comunitário e a esperança num futuro promissor para estes doentes.

As demências constituem um importante problema de saúde pública resultante do progressivo aumento da esperança média de vida da população mundial. O seu diagnóstico precoce pode ser essencial na qualidade de vida quer dos doentes quer dos seus cuidadores.

As perspectivas de poder atrasar o progresso do défice cognitivo da doença, mediante o uso de medicação, fazem supor uma atitude mais optimista na terapêutica.

Os inibidores da acetilcolinesterase, nomeadamente o donepezilo e a rivastigmina) têm demonstrado ser eficazes sobre as distintas áreas afectadas pela DA: deterioração cognitiva, sintomas psicológicos, comportamentais e capacidade funcional, constituindo a principal terapêutica, de momento, para o tratamento da demência. Estes fármacos apresentam diferenças que podem fazer pender a escolha de um em detrimento dos outros, como é o caso de por exemplo o donepezilo poder ser prescrito uma vez por dia, a galantamina poder atrasar o início das alterações comportamentais e sintomas psiquiátricos da demência e a rivastigmina evidenciar ter menos interacções medicamentosas (Burns, 2003).

No entanto, mesmo as respostas terapêuticas com o uso dos inibidores da acetilcolinesterase são variáveis entre pacientes. Estima-se que, entre 40 a 50% dos pacientes apresente uma melhoria estatisticamente significativa. Os pacientes que melhor respondem a estes fármacos são aqueles que parecem manter-se perto da linha de base (sintomatologia apresentada à 1ª observação) durante pelo menos 12 a 18 meses de tratamento, tanto em medições cognitivas como nas não cognitivas. Tem-se também observado, que aqueles pacientes que iniciam tardiamente o tratamento vão ter uma resposta inferior, relativamente aos que a iniciam precocemente (Grossberg et al., 2005).

Em relação à memantina, esta apresenta resultados promissores, principalmente no que diz respeito aos estádios avançados da demência. Muito se encontra por esclarecer, principalmente no que diz respeito à eficácia do fármaco em doentes com DA leve a moderada, se este tem uma acção significativa na demência vascular e, principalmente, se estratégias utilizando um tratamento em combinação com os inibidores da acetilcolinesterase são efectivas (Burns, 2003).

Relativamente aos sintomas psicológicos e comportamentais da demência a prática clínica não difere da normalmente utilizada nesta população para outros quadro psicopatológicos, sendo que o seu tratamento beneficia não só os doentes como também os seus cuidadores, podendo mesmo atrasar a institucionalização. Deste modo, o papel do farmacêutico assume primordial importância, pois este encontra-se em posição privilegiada para reconhecer os sinais de alarme, ou seja a sintomatologia que pode alertar sobre uma possível doença e cuja detecção precoce ajuda a atrasar a progressão da doença de Alzheimer e a melhorar a qualidade de vida destes doentes e de todos os que com eles privam.

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