RACIONAL E OBJETIVOS DO ESTUDO SELECT-TDCS

Como visto nas seções anteriores, os estudos clínicos realizados até o momento mostraram que a ETCC pode ser uma técnica promissora para o tratamento da depressão, porém todos os realizados até o momento tinham algumas limitações importantes, por exemplo, amostras pequenas e uso de populações relativamente específicas (como, depressão refratária, pacientes hospitalizados e/ou com ideação suicida), o que limita a validade externa dos mesmos. Além disso, poucos estudos foram placebo-controlados e duplo-cegos. Assim, ainda havia necessidade de avaliar a eficácia da ETCC ativa em relação à condição simulada.

A consideração mais importante para realizar nosso estudo foi, contudo, avaliar qual seria o papel da ETCC em um contexto clínico. Consideramos, na época do desenho do estudo, que a ETCC apresentava algumas características muito promissoras para um uso mais disseminado, como a relativa ausência de efeitos adversos sérios e/ou importantes, a portabilidade da técnica, a facilidade de uso e o baixo custo do aparelho. Porém tais características seriam de pouco valia caso a eficácia da ETCC fosse pequena, devendo, portanto não ser estatisticamente superior ao placebo, mas significativa também do ponto de vista clínico. Ainda, tanto do ponto de vista clínico ou metodológico, a comparação entre ETCC com um tratamento antidepressivo padrão seria crucial. Por exemplo, Rigonatti e colegas (2008) observaram que a fluoxetina 20mg/dia por 6 semanas tinha eficácia semelhante à ETCC aplicada diariamente por 10 dias, ao final de 6 semanas, porém a ETCC apresentava uma resposta maior ao fim de 2 semanas. Porém, este achado foi um braço aberto do estudo de Boggio e colaboradores (2008), não sendo uma comparação proveniente de uma amostra randomizada e a comparação foi apenas simples-cega – portanto este achado comparativo de ETCC vs. fluoxetina é criticável do ponto de vista metodológico. Assim, consideramos que seria interessante comparar diretamente a ETCC vs. um antidepressivo através de um ensaio clinico randomizado, duplo-cego em que outras questões como aderência, número de perdas no seguimento, efeitos colaterais e validade do cegamento pudessem ser avaliadas. Além disso, esta comparação direta poderia servir como um índice para se avaliar a eficácia da ETCC em relação a uma droga antidepressiva, dando ao clínico uma ideia pragmática do tamanho de efeito da estimulação.

grave ou refratária. No primeiro caso, há a necessidade de uma melhora sintomática aguda para evitar que haja necessidade de internação hospitalar, prejuízo funcional intenso e risco de suicídio. No segundo caso, há duvidas quanto ao balanço entre eficácia, efeitos colaterais e custos ao se associar vários antidepressivos, ou fármacos de potenciação de outras classes, ao regime terapêutico. Consideramos que a ETCC associada ao antidepressivo poderia ser interessante para estes quadros (depressão grave e/ou refratária), de maneira semelhante ao que é observado com outras técnicas de neuromodulação, por exemplo, Rossini et al. (2005) mostraram que a EMTr ativa vs. simulada acelera os efeitos clínicos da venlafaxina, escitalopram e sertralina, enquanto que uma meta-análise (Pagnin, et al., 2004) mostrou que a ECT é uma técnica de potenciação para a depressão refratária. Do ponto de vista neurobiológico, as técnicas de neuromodulação podem, também, atuar de maneira distinta das terapias farmacológicas – como visto por Quidé e colegas (2012) em uma meta-análise comparativa entre psicoterapias e farmacoterapias na depressão, as primeiras atuariam no aumento da atividade cortical e as últimas, na diminuição da atividade subcortical. Como a ETCC aumenta a atividade neuronal abaixo do elétrodo, seus efeitos antidepressivos devem ocorrer primeiramente por uma modulação cortical que levará secundariamente a uma modulação de cima para baixo (“top-down”), enquanto que os fármacos atuam primeiramente nos núcleos dos neurônios monoaminérgicos que se situam no tronco encefálico, secundariamente aumentando a atividade cortical, em uma modulação de baixo para cima (“bottom-up”).

A droga antidepressiva escolhida foi a sertralina 50 mg/dia. A sertralina foi escolhida de acordo com as meta-análises de Cipriani e colegas (2009; 2010) que, em uma comparação entre 12 antidepressivos de nova geração, demonstraram que sertralina e escitalopram eram as drogas que melhor combinavam alta eficácia com poucos efeitos colaterais – aqui, a questão de uma droga com perfil de poucos efeitos adversos foi considerada crítica pois não queríamos que houvesse o risco de quebra de cegamento. A dose de 50 mg/dia foi escolhida pois esta é a dose inicial terapeuticamente empregada na prática clínica, sendo que usualmente se planeja um aumento de dose caso não haja resposta terapêutica dentro de 6 semanas. Como o desfecho final do estudo seria apenas após 6 semanas, consideramos não haver necessidade de aumento de dose durante o ensaio. Além disso, havia, no momento em que desenhávamos o estudo, alguns relatos de indução (hipo)maníaca durante ou após sessões continuadas de ETCC em pacientes com depressão, sendo inclusive um caso observado

durante a fase piloto de nosso estudo (Arul-Anandam, Loo, Martin, & Mitchell, 2009; Baccaro, et al., 2010a). Assim, consideramos o risco de indução (hipo)maníaca aumentado no grupo ETCC ativa/sertralina e por isso decidimos por não utilizar doses mais elevadas de sertralina.

Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos terapêuticos da ETCC no Transtorno Depressivo Maior através da realização de um ensaio clínico randomizado, controlado, duplo-cego fase II/III. O desenho escolhido foi o fatorial (Tabela 5.1), permitindo que testássemos três hipóteses principais: (a) que a eficácia da ETCC ativa é superior a da ETCC simulada; (b) que a eficácia da ETCC ativa é semelhante a da sertralina; (c) que a eficácia do tratamento combinado (ETCC + sertralina) é superior às demais intervenções. Desta maneira, os resultados do estudo são importantes não apenas do ponto de vista metodológico (uma vez que compara ETCC ativa vs. sham) mas também clinicamente, colocando a ETCC no contexto dos tratamentos clínicos para a depressão.

Tabela 5.1 – Desenho do estudo SELECT-TDCS

Antidepressivo Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua

Simulada Ativa

Placebo Simulada - Placebo Ativa - Placebo

Sertralina Simulada - Sertralina Ativa - Sertralina