Reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH) 16

A reação de Morita-Baylis-Hillman vem sendo alvo de interesse científico há alguns anos, principalmente dado à alta funcionalidade dos produtos formados e a sua praticidade experimental. A reação de MBH, conhecida desde o início da década de

7019 pode ser definida basicamente como uma reação de condensação entre carbonos

eletrofílicos sp2 de um aldeído ou de uma imina e a posição α de uma olefina contendo

grupo retirador de elétrons (derivado acrílico), ativada por um catalisador (amina ou

fosfina terciária), levando à formação de uma nova ligação C-C σ (Esquema 5).20

Esquema 5. Reação de MBH

19 _{a) Baylis, A. B.; Hillman, M. E. D. German Patent 2155113, 1972 (C.A.. 1972, 77, 34174q).}

20 _{Para revisão da reação de MBH: a) Almeida, W. P.; Coelho, F. Quím. Nova 2000, 23, 98-103; b) Basavaiah, D.; Rao, A.}

J.; Satyanarayana, T. Chem. Rev. 2003, 103, 811-891; c) Basavaiah, D.; Reddy, B.S.; Badsara, S. S. Chem. Rev. 2010, 110, 5447-5674; d) Basavaiah, D.; Veeraraghavaiah, G. Chem. Soc. Rev. 2011, DOI: 10.1039/C1CS15174F.

Em 1963, Rauhut e Currier21 descreveram, em uma patente, uma reação de dimerização de alcenos ativados, catalisada por fosfinas. Esse processo se inicia com uma reação de adição 1,4 seguida por uma nova adição de Michael do enolato formado a uma segunda molécula de olefina. O produto de dimerização é formado após uma etapa de transferência de próton, seguida de eliminação.

Então, baseado nessa observação, em 1968, Morita publicou os primeiros resultados de um processo envolvendo sistemas acrílicos e adiçao aldólica sobre um aldeído, utilizando uma fosfina como catalisador (tricicloexilfosfina). Embora, atualmente, essa reação seja mais conhecida por Baylis-Hillman (aminas terciárias como catalisador), deve-se, no entanto, creditar os méritos dessa reação também a

Morita, que fez o primeiro relato dessa reação. 22

A reação de MBH apresenta características que evidenciam sua vantagem como método sintético, tais como: ser régio- e quimiosseletiva; apresentar uma economia de átomos, melhorada ainda mais pela recuperação do acrilato utilizado em excesso, e do ponto de vista estrutural, providencia moléculas polifuncionalizadas de grande interesse sintético. Experimentalmente, esta também é bastante viável pois requer condições reacionais brandas.

Essa reação vem sendo alvo de vários estudos a fim de se estabelecer condições ainda mais favoráveis para o seu manuseio, otimizar e ampliar o escopo, e desenvolver versões assimétricas, visto que um novo centro estereogênico é formado no processo.

21 _{Rauhut, M.; Currier, H. U. S. Patent 3,074,999, 1963. Revisão sobre essa reação, ver: Aroyan, C. E.; Dermenci, A.;}

Miller, S. J. Tetrahedron. 2009, 65, 4069-4084.

1.4.1. Mecanismo da reação de MBH

Em estudos independentes, Aggarwal e colaboradores,23 e o grupo de

McQuade,24 propuseram versões para orientar a ocorrência da reação de MBH

(Esquema 6).

O mecanismo consiste basicamente em uma primeira etapa de adição de Michael do catalisador (amina terciária (I) ou fosfina) ao sistema α,β-insaturado II, gerando o zwitterion III. Em seguida, uma adição aldólica entre III e o aldeído IV gera o alcóxido

V, o que leva a etapa seguinte, transferência de próton e eliminação.

McQuade e cols. encontraram um efeito isotópico cinético (EIC) primário máximo de 5,2 ± 0,6 para o próton α-carbonila do sistema acrílico para a reação feita em DMSO (dimetilsulfóxido). Esse trabalho ainda demonstrou que a reação de MBH era de segunda ordem em relação ao aldeído e que a etapa de transferência de próton era a etapa determinante da velocidade da reação, explicando também a formação de dioxanonas, produtos cíclicos obtidos quando bons grupos abandonadores, estavam presentes no sistema acrílico. Visto que ocorre a formação de um hemiacetal VIII que pode agora sofrer uma transferência de próton por um estado de transição cíclico de seis membros, de menor energia se comparado ao estado de transição de 4 membros

proposto por Hoffmann,25 e corroborado por Hill e Isaacs.26 O arranjo estrutural

representado pelo estado de transição VIII (Esquema 6) decompõe-se para a formação do intermediário IX, que perde uma molécula de aldeído para fornecer o aduto de MBH VI ou faz um ataque nucleofílico ao grupo carbonílico conduzindo a dioxanona, isolada

23 _{a) Aggarwal, V. K.; Dean, D. K.; Mereu, A.; Williams R. J. Org. Chem. 2002, 67, 510-514. b) Aggarwal, V. K.; Emme,}

I.; Fulford, S. Y. J. Org. Chem. 2003, 68, 692-700. c) Aggarwal, V. K.; Fulford, S. Y.; Lloyd-Jones, G. C. Angew. Chem.

Int. Ed. 2005, 44, 1706-1708.

24 _{a) Price, K. E.; Broadwater S. J.; Walker, B. J.; McQuade, D. T. J. Org. Chem. 2005, 70, 3980-3987; b) Price, K. E.;}

Broadwater, S. J.; Jung, H. M.; McQuade, D. T. Org. Lett. 2005, 7, 147-150.

25 _{Hoffmann, H. M R.; Rabe, J. Angew. Chem. Int. Ed. 1983, 22, 795-796.} 26 _{Hill, J. S.; Isaacs, N. S. J. Phys. Org. Chem. 1990, 3, 285-290.}

como subproduto. Esse ataque é dependente da eficiência do grupo de saída ligado ao éster.

No entanto, ainda era preciso explicar como a reação perdia esse efeito cinético isotópico em conversões mais altas ou tempos maiores de reação. Em trabalho independente, o grupo de Aggarwal, através de novos experimentos cinéticos suportados por cálculos teóricos, propuseram que a reação era autocatalítica a partir de 20% de conversão, ou seja, sabendo que fontes de próton aceleravam as reações, foi proposto que o próprio aduto de MBH (VII, Esquema 6), ou qualquer outra fonte de próton seria capaz de assistir a etapa de transferência de próton via um intermediário cíclico de seis membros. Esta constatação explica o efeito de aceleração na reação de MBH em presença de solventes próticos e como estes atuam na etapa lenta da reação.

Nosso grupo de pesquisa vem realizando uma série de contribuições para melhor

compreender o mecanismo da reação de MBH.27 Através de experimentos de

espectrometria de massas sequencial, todos os intermediários mais importantes propostos por McQuade e Aggarwal puderam ser devidamente caracterizados.

27 _{a) Amarante, G. W.; Milagre, H. M. S.; Vaz, B. G.; Ferreira, B. R. V.; Eberlin, M. N.; Coelho, F. J. Org. Chem. 2009,}

74, 3031-3037; b) Amarante, G. W.; Benassi, M.; Milagre, H. M. S.; Braga, A. A. C.; Maseras, F.; Eberlin, M. N.;

Coelho, F. Chem. Eur. J. 2009, 15, 12460-12469; c) Santos, L. S.; Pavam, C. H.; Almeida, W. P.; Coelho, F.; Eberlin, M. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4330-4333.

Esquema 6. Propostas para o mecanismo da reação de MBH

Mais recentemente, Cantillo e Kappe28 sugeriram, a partir de cálculos teóricos

(M06-2X), que na presença de bons doadores de prótons, como, por exemplo, fenol, a reação poderia ter a etapa de condensação aldólica como determinante da velocidade da reação.

Algumas questões vem sendo respondidas, como por exemplo, que a reação passa por um mecanismo “dualístico”, ou seja, a transferência de prótons pode ocorrer com a participação de doadores de prótons ou de uma segunda molécula de aldeído, dependendo das condições reacionais. Sugere-se que em baixas conversões a transferência de próton seja feita com uma segunda molécula de aldeído, e em altas conversões com fontes de próton, que poderia ser o próprio aduto de MBH. Em contrapartida, ainda não se sabe quando cessa um mecanismo e se inicia o outro, e a hipótese mais aceita é que os dois podem ocorrer concomitantemente em determinado estágio. Outra questão que deve ser considerada é de que ainda existe muita discussão acerca da etapa determinante de velocidade da reação, e não se pode descartar a hipótese de que a condensação aldólica seja-a, em alguns momentos da reação. Importante também ressaltar que a elucidação completa do mecanismo de reação, e de como direcioná-lo alterando-se suas condições reacionais, são passos muito importantes na busca de uma versão geral assimétrica para a reação, aumentando ainda mais o seu escopo como metodologia sintética.

Contudo, fica claro que conclusões acerca do mecanismo desta reação ainda estão em aberto na literatura, sendo de grande interesse da comunidade científica estabelecê-las.