2. Estudo de vias para a síntese de di-hidrobenzofuranóis: Resultados e Discussão
2.3 Reações de borilação catalisadas por metais
2.3.1 Uma revisão nos processos de borilação
Os ácidos e os ésteres arilborónicos são utilizados como intermediários chave na preparação de uma variedade de alvos sintéticos.87 Esta classe de compostos é conhecida por sofrer uma grande variedade de reações, incluindo a reação de Petasis Borono-Mannich,88 acoplamento de Chan-Lam,89 reações de adição conjugada e reações de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura,37 entre outras.90,91 Cada vez mais os ácidos borónicos têm um papel importante em aplicações biológicas e medicinais,90 portanto ao longo das últimas décadas químicos sintéticos têm vindo a desenvolver ativamente métodos para aceder a essas moléculas sinteticamente úteis.92
Os métodos convencionais para a síntese de ácidos arilborónicos, ésteres boronatos e boratos de trialquilo a partir dos haletos correspondentes consistem numa troca metal-halogéneo e requerem o uso de reagentes de organo-lítio ou organo-magnésio.90,91 Apesar da sua versatilidade, os métodos convencionais podem ser incompatíveis com uma grande variedade de grupos funcionais.87
Os primeiros exemplos de borilação catalisada por paládio de haletos de arilo com bis(pinacolato)diborano (B2pin2) foram descritos em 1995, por Miyaura e
colaboradores93 (Esquema 9), com rendimentos entre 23 e 98 %.
Esquema 9: Borilação de haletos de arilo catalisada por paládio, por Miyaura e colaboradores.93
Desde então, têm surgido várias metodologias que fornecem os ésteres arilboronatos sob condições reacionais suaves. Em particular, os sistemas à base de paládio para a conversão de haletos de arilo em ésteres arilboronatos têm demonstrado ser uma ferramenta sintética muito poderosa.87
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O ciclo catalítico proposto para a borilação de haletos de arilo por Miyaura, encontra-se descrito no Esquema 3.1, da secção 1.2.2 na introdução geral.
Em 2004, Sakaki e colaboradores,94 através de estudos computacionais baseados na teoria do funcional da densidade (DFT), analisaram o processo de transmetalação da borilação a partir de iodobenzeno com compostos diboro.94 Estes mostraram que na etapa de transmetalação, ligandos hidróxilo ou flúor podem formar ligações X-B fortes. Esta compensação de energia enfraquece as ligações Pd-X e B-B, e acelera a transmetalação e a polarização do composto diboro que permite a clivagem heterolítica da ligação B-B. Estes cálculos teóricos indicaram que não só a base de Lewis, mas também um ligando de fluoreto podem tornar mais rápido o processo de transmetalação.94,95
Mais tarde, Masuda descreveu a preparação de arilboronatos por acoplamento de haletos de arilo com pinacolborano (HBpin).96 Foi proposta a interação entre a NEt3
e o HBpin para proporcionar um par de iões de boreto de amónio.96,97
Para além do ciclo Pd0/PdII, outra via possível envolve a adição oxidativa de HBpin a um catalisador de PdII. O intermediário PdIV é então seguido por uma eliminação redutiva para proporcionar o produto Ar-Bpin. No entanto, admite-se que o ''H'' de HBpin é hídrico, em vez de prótico, e a eletronegatividade do hidrogénio é maior do que a do boro. Lin e Marder98 sugeriram que é altamente improvável que o HBpin vá protonar a NEt3, para obter o sal de trietilamónio e o anião borilo. Com a
ajuda dos cálculos de DFT, foi reportado um mecanismo alternativo que está iminentemente relacionado com uma via catiónica de metátese de ligação σ (Esquema 9.1).96
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Esquema 9.1:Ciclo catalítico proposto para o acoplamento de haletos de arilo com pinacolborano envolvendo
um intermediário catiónico de paládio. 94,96
2.3.2 Tentativa de borilação dos derivados de cetonas aril-éteres
Alguns dos compostos obtidos anteriormente foram submetidos a várias condições de borilação catalisadas por paládio.
Inicialmente experimentou-se, para duas cetonas aril-éteres (3a) e (3e), as condições de Masuda,96 mencionadas anteriormente, que envolvem a utilização de HBpin como agente de borilação, PdCl2(dppf) como catalisador e NEt3 como base. O
solvente variou-se entre THF e 1,4-dioxano (Esquema 9.2).
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Utilizando estas condições (Esquema 9.2) não se observou a existência de cetonas boriladas. Em 2009, o grupo de Hoarau99 experimentou várias condições reacionais para a borilação de cetonas empregando B2pin2 em vez de HBpin. Estes
autores, após testarem uma gama de ligandos, verificaram que o CyJohnPhos proporcionava de forma eficaz o produto desejado, na presença de Pd2(dba)3 como
catalisador, KOAc como base e 1,4-dioxano como solvente.99 Considerando este procedimento, decidiram-se testar as condições propostas por estes autores no composto (3b) (Esquema 9.3).
Esquema 9.3: Tentativa de borilação de (3b) utilizando as condições do grupo de Hoarau.99
Mais uma vez, não foi obtido o produto borilado. Embora vários métodos tenham sido desenvolvidos para a borilação de haletos de arilo com fontes de boro (nomeadamente HBpin e B2pin2), estes têm várias limitações.87 Por outro lado, muitos
organoboranos não são estáveis sob condições atmosféricas. A falta de estabilidade deve-se à orbital desocupada do boro, que pode reagir com o oxigénio ou com a água, resultando na decomposição. Os trifluoroboratos de arilo têm sido estudados como alternativas aos ácidos ou ésteres borónicos, uma vez que apresentam uma boa estabilidade a compostos nucleófilos, bem como ao ar e à humidade.
Ishiyama e Miyaura100 publicaram um estudo com haletos de arilo utilizando B2pin2 na presença de um complexo de iridio para a síntese de arilboronatos. Mais
tarde, Hartwing e colaboradores91 através do trabalho de Ishiyama e Miyaura,100 publicaram um método one-pot que converte arenos e heteroarenos com grupos eletrodoadores ou eletroaceitadores em trifluoroboratos de arilo.91 Devido à eficácia do método, decidiram-se testar estas condições nos compostos (3a) e (3f) (Esquema 9.4).
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Esquema 9.4: Tentativa de borilação de (3a) e (3f) utilizando as condições de Hartwing e colaboradores.91
Novamente, não se detetou qualquer vestígio do produto borilado. Embora este método seja eficaz na maioria dos casos, os haletos de arilo contendo cetonas proporcionam muitos produtos secundários indesejados resultantes da redução deste grupo funcional incorporado.90
Considerando os diferentes resultados obtidos nas tentativas borilação, existem algumas razões plausíveis que podem explicar porque é que as reações falharam. A primeira explicação é o impedimento estéreo, uma vez que o arranjo dos átomos dos substratos poderia de facto ter impedido ou retardado a ocorrência das reações de borilação. A outra razão poderá ser o efeito que o oxigénio do éter exerce sobre a ligação carbono-halogéneo ou na nova ligação carbono-metal de transição, podendo consequentemente desativá-las. Por outro lado, o grupo carbonilo da cetona pode estar a interferir com a reação, coordenando-se ao catalisador.92
Alternativamente tentou-se, sem sucesso, adicionar o 1-bromopropan-2-ol ao ácido (2-hidroxifenil)borónico (disponível comercialmente), segundo as condições de Kazemi e co-autores75 para posteriormente sofrer oxidação e obterem-se as respetivas cetonas boriladas (Esquema 9.5). O insucesso desta reação deve-se a problemas de quimiosseletividade levando à formação de produtos secundários (que não foram caracterizados).
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