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Avaliação in silico do potencial toxicológico
A toxicidade das drogas sintéticas é uma atual preocupação mundial. Há uma carência em estudos nessa área uma vez que muitas substâncias não foram avaliadas quanto à toxicidade. Além disso, os resultados das avaliações anteriormente feitas, podem não ser conclusivos, exigindo uma constante atualização e gestão da informação toxicológica.
A ação terapêutica ou recreativa de diversos compostos químicos resulta de diversas interações em sistema biológico. Fatores físico-químicos, sejam eles de caráter eletrônico, hidrofóbico ou estérico, influenciam a interação da substância no organismo. Dessa forma, pode haver a possibilidade de duas drogas estruturalmente semelhantes apresentarem atividade biológica diferente, tanto sob a ótica quantitativa como qualitativa62.
As informações de avaliação da toxicidade in vitro e in vivo63 foram os principais pilares para o estabelecimento de limites considerados seguros em ações regulatórias.
Entretanto, devido ao crescente surgimento das NPS essas informações podem não ser suficientes para entender os efeitos ou, ainda, estarem defasadas. A crescente produção de drogas sintéticas tanto em volume quanto em diversidade é um desafio para os estudos farmacológicos. Danos relacionados as NPS podem envolver inúmeros estudos; o tempo demandado e os custos das avaliações toxicológicas tradicionais podem não acompanhar a velocidade com que essas substâncias têm aparecido, causando um evidente desequilíbrio entre a produção química e as avaliações toxicológicas. A ingestão de drogas e complicações na obtenção de informações sobre condições de intoxicação aguda limitam o estudo da toxicidade de NPS26. Dada a dificuldade em estabelecer as propriedades das NPS é necessário encontrar maneiras de encontrar dados. Alguns estudos empregaram dados observacionais obtidos com compostos farmacologicamente semelhantes64.
A conscientização sobre os riscos do uso de NPS pode envolver a avaliação de eventos de intoxicação aguda, mortes relatadas, efeitos decorrentes do uso de testes em animais e experimentos em animais in vitro, e dados in vitro sobre mecanismos específicos de ação. No entanto, casos de intoxicação clínica, dados farmacológicos e toxicológicos são praticamente inexistentes65,66.
Nesse contexto, as pesquisas in vitro e in vivo63 são muito importantes para o
52 demandam tempo e podem ser dispendiosas, o que acaba acarretando dificuldades no esclarecimento do comportamento dessas novas substâncias.
Uma alternativa para diminuir tais obstáculos, é o uso da metodologia in silico67,
cujos procedimento é baseado em predições computacionais. A ideia central é fazer uma estimativa confiável da toxicidade e quais as principais características físico-químicas associadas68. Esses métodos também têm uma grande utilidade no sentido de minimizar a necessidade de testes em animais, que é uma das principais discussões éticas associadas a procedimentos experimentais de determinação de toxicidade. Eles podem reduzir o custo e o tempo de determinações relevantes, além de ajudar em previsões e a avaliações de segurança. Os métodos computacionais têm ainda a vantagem exclusiva de serem uma ferramenta útil para auxiliar na estimativa do comportamento toxicológico de substâncias químicas ainda não sintetizadas67.
Há muitas ferramentas associadas aos métodos in silico, como bancos de dados compartilhados que contenham propriedades químicas, dados de toxicidade, softwares para geração de descritores moleculares, ferramentas que simulam os sistemas biológicos e dinâmicas moleculares, pacotes estatísticos utilizados para previsão de criação de modelos, entre outros69,70. No entanto, é necessário também que sejam entendidas as limitações relacionadas a eles. As propriedades toxicológicas podem ser relacionadas a muitos efeitos tóxicos que podem não ser previstos de maneira adequada por algoritmos computacionais71,72. Assim, entender o limite que esses métodos podem ser utilizados é essencial para abordar o problema das NPS.
No entanto, com consciência das limitações, é possível utilizar os métodos in
silico de maneira eficiente e como alternativa para adquirir mais informações de
substâncias não detectadas ou desconhecidas. Considerando a taxa com que essas novas drogas surgem, há um risco substancial para a saúde pública e um desafio para as políticas de drogas, uma vez que não há dados suficientes sobre os potenciais danos para os usuários73,74. Assim, avaliações por meio de métodos computacionais podem ser utilizadas para previsibilidade do risco do uso dessas substâncias, podendo fornecer fundamentos técnicos para políticas de aplicação da lei e de redução de danos.
Muitos estudos de comportamento de drogas e como estas se relacionam com a estrutura química são feitos por meio de métodos baseados em QSAR (Quantitative
Structure–Activity Relationship), que têm por objetivo descrever e prever efeitos
biológicos por meio de descritores obtidos da estrutura química e/ou propriedades moleculares75. O método consegue correlacionar os efeitos de novas substâncias
53 utilizando como base dados obtidos de compostos análogos ou com grupos correlatos, conseguindo assim, mimetizar e prever, mesmo com certa escassez de dados, com precisão adequada69.
O estudo orientado para obtenção das propriedades físico-químicas e toxicológicas pode auxiliar na compreensão das características das diversas substâncias e como elas podem ser correlacionadas com os efeitos no organismo75. Nesse contexto, os métodos QSAR têm ganhado espaço e visibilidade para ajudar a conduzir políticas de prevenção e redução de danos de produtos químicos, materiais e nanomateriais sobre saúde humana e sistemas ecológicos76. Este método pode fazer abordagens preditivas indicando o potencial de toxicidade de substâncias por meio de modelos matemáticos
77,78.
Neste trabalho utilizamos os métodos in silico para estudar o sistema em questão por duas abordagens diferentes. Na primeira parte foi feita a utilização de softwares para prever valores toxicológicos e correlacioná-los com os dados experimentais, e na segunda abordagem os métodos computacionais foram utilizados para calcular a interação dos canabinoides com seu respectivo receptor.
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