Receptores EP e Crises

Durante as crises convulsivas, a COX-2 é rapidamente induzida e prostanóides incluindo PGE2, PGD2 e PGF2α são produzidas (YOSHIKAWA et al., 2006) no encéfalo,

particularmente a PGE2. Neste sentido, evidências de que a PGE2 é uma efetora chave para os

efeitos da COX-2 em crises convulsivas vêm de estudos que utilizam agonistas e antagonistas dos receptores EPs. Trabalhos do nosso grupo já evidenciaram que receptores EPs estão envolvidos e possuem efeitos distintos nas crises convulsivas. Oliveira e colaboradores (2008) mostraram que antagonistas seletivos para receptores EP1, EP3 e EP4, e o agonista seletivo para receptor EP2 butaproste aumentam a latência para crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas induzidas por PTZ. Ainda, Santos e colaboradores (2017) verificaram que a administração sistêmica do ONO-AE1-259-01, um agonista altamente seletivo de receptores EP2, aumenta a latência para as crises convulsivas, diminuiu o número e duração das crises e a amplitude média das crises eletrográficas induzidas por PTZ e por pilocarpina, em camundongos. De fato, Jiang e colaboradores (2013) em seu estudo observaram que camundongos epilépticos que recebiam administração sistêmica de TG6-10-1, antagonista do receptor EP2, apresentavam redução na mortalidade e neurodegeneração no hipocampo após o SE, acelerada recuperação do peso e prevenção da abertura da barreira hematoencefálica sem modificação nas crises agudas.

De modo controverso, evidências em modelos de inflamação crônica e neurodegeneração demostram uma associação entre a ativação do receptor EP2 e neurotoxicidade secundária (JIANG AND DINGLEDINE, 2013; QUAN et al., 2013; FU et al., 2015; ANDREASSON, 2010). Quan e colaboradores (2013) mostraram que a ativação do receptor EP2 pela PGE2 ou butaproste promove inflamação no cérebro por exacerbar a

indução de COX-2 pró-inflamatória, oxido nítrico sintase induzível, IL-1β, e IL-6, mas bloqueia a indução de TNF-α, CCL3 e CCL4, sendo que a ativação de outros receptores para PGE2 tais como, EP1, EP3 e EP4, tem pouco ou nenhum efeito na expressão desses

mediadores inflamatórios. Estes resultados indicam que a ativação do receptor EP2 desempenha uma função regulatória complexa durante a ativação clássica da micróglia.

Ao longo dos últimos anos, estudos tem demostrado que a deleção genética ou inibição farmacológica do receptor EP1 é neuroprotetora. Fischborn e colaboradores (2010) verificaram que o pré-tratamento sistêmico com o antagonista EP1, SC-51089, diminui a gravidade das crises, mas não afetou o limiar para as crises em camundongos abrasados na amígdala. Outrossim, Rojas e colaboradores (2014) revelaram que a deleção do receptor EP1 não tem efeito sobre o limiar de crises convulsivas, mas reduz danos neuronais, a probabilidade de entrar em status epilepticus e as respostas pró-inflamatórias no hipocampo de camundongos após a injeção de cainato (ROJAS et al., 2014).

2.7 ANTI-INFLAMATÓRIOS

2.7.1 História

Os AINES têm suas origens no uso de extratos de plantas contendo salicilato, especialmente a casca do salgueiro (Salix alba e outros membros da espécie Salix), no tratamento de febre, dor e inflamações (RAINSFORD, 2004). Esses tratamentos datam do início da era indiana, africanas e americanas e foram descritas inicialmente em detalhes por Roman e autoridades médicas gregas. Durante os séculos XVII, XVII e XIX, a popularidade desses extratos de plantas cresceu muito, principalmente em vitude da publicação do reverendo Edward Stone no século 17, onde provavelmente constavam os primeiros ensaios clínicos de extrato de casca de salgueiro para o tratamento de málaria ou febre. O isolamento dos principais componentes ativos de salicilato deu-se no início do século XIX. Com avanços em química na Europa e desenvolvimentos na indústria química alemã em meados do final do século 19, seguiram a síntese de ácidos salicílicos e acetilsalicílicos, sendo este último

comercializado com sucesso pela Bayer AG como Aspirin ™ há mais de 100 anos (RAINSFORD, 2004a).

O desenvolvimento da primeira categoria dos quais são agora conhecidos como os antiinflamatórios não esteróides (AINEs), das quais a aspirina tornou-se reconhecida como precursor, foi fenilbutazona em 1946 (por JR Geigy, Basileia, Suíça) e mais tarde indometacina na década de 1960 (por Merck & Co, Rahway, NJ, EUA) (OTTERNESS, 1995). Fenilbutazona foi inicialmente empregada como uma combinação com antipirina na crença de que aumentaria as ações mais tarde. Entretanto, apareceu uma maior atividade antiinflamatória / analgésica da fenilbutazona em relação à antipirina. A fenilbutazona foi utilizada por mais de 30 anos com sucesso para o tratamento de artrite e outras condições inflamatórias dolorosas até sua popularidade diminuir progressivamente após associações com agranulocitose e supressão da medula óssea (ainda essencialmente não comprovado hoje), úlceras gastrointestinais superiores e sangramento e subseqüente popularidade de AINEs mais avançados (RAINSFORD, 2007).

O uso de substâncias medicinais como folhas de mirtilo secas ou extratos amargos da casca de árvores de álamo foram utilizados para tratar dor nas costas e abdominal. O primeiro relatório publicado que documenta os efeitos antipiréticos e analgésicos da casca de salgueiro apareceu na Inglaterra em 1973 em uma apresentação à Sociedade Real pelo Reverendo Edward Stone. O componente ativo da casca de salgueiro foi mais tarde identificado como salicilina, que é metabolizada em salicilato (RAINSFORD, 2007).

Em 1828, Johann Andreas Buchner isolou a salicilina apartir da casca de salgueiro (Salix alba), sendo que em 1838, Rafaelle Piria tratou este composto de modo a produzir ácido salicílico, que também podia ser encontrado em várias espécies de Spiraea, nomeadamente Spiraea ulmaria. Posteriormente, Hammond Kolbe sintetizou o ácido salicílico, que começou a ser produzido industrialmente em 1874 (VONKKEMAN; VAN de LAAR, 2010). Em 1897, o químico alemão Felix Hoffman sintetiza ácido acetilsalicílico, chamado aspirina (derivado de Acetil Spirea) e onze dias depois Hoffman sintetiza outro novo composto também por acetilação o qual foi chamado de di acetil morfina. Em 1899 a aspirina é registrada como um nome comercial, e logo em seguida, em 1900 é patenteado nos Estados Unidos e na Inglaterra e tornou-se disponível para venda no ano seguinte. Contudo, apesar do amplo uso desses agentes, o seu mecanismo de ação foi esclarecido somente em 1982, quando John Vane ganhou o Prêmio Nobel pela sua descoberta, que propôs que os antiinflamatórios semelhantes à aspirina suprimem o processo inflamatório pela inibição da COX, inibindo assim, a síntese de prostaglandinas (CARVALHO et al., 2004; HAWKEY, 2005). Este acontecimento marca uma nova era na pesquisa e investigação dos AINEs, estabelecendo a

COX como um importante alvo molecular no desenvolvimento de novos fármacos, com efeitos significativos na redução da inflamação, dor e febre (RAINSORD, 2007). Assim, em 1989 Phillip Needleman identificou a segunda isoforma da COX, a COX-2. Esta descoberta levou à hipótese de que as prostaglandinas anti-inflamatórias (PGs) eram produzidas através da expressão constitutiva da COX-1, enquanto as PGs proinflamatórias eram produzidos por meio da indução da isoforma COX-2 (MEADE et al., 1993; VANE et al., 1998). Os AINEs tradicionais eram conhecidos por inibir ambas as isoformas da COX e seus efeitos adversos gastrointestinais eram atribuídos à inibição de PG gastroprotetoras produzidas através da via COX-1 (RAO; KNAUS, 2008). Dessa forma, uma nova perspectiva terapêutica emergiu para o desenvolvimento de fármacos mais seletivos e com menores efeitos adversos (FITZGERALD; PATRONO, 2001).

Assim, em 1995 os inibidores seletivos da COX-2 de primeira geração entram em ensaios clínicos, como celecoxibe e rofecoxibe (HAWKEY, 2005), e quatro anos depois (1998) celecoxibe é aprovado para venda. Apesar desse sucesso inicial após o lançamento de inibidores seletivos da COX-2, preocupações foram criadas em relação aos efeitos cardiovasculares adversos (MUKHERJEE et al., 2001). Estudos adicionais, conclusivamente demonstraram que os inibidores seletivos da COX-2 podem modificar o equilíbrio natural entre tromboxano A2 (TxA2) protrombótico e prostaciclina (PGI2) antitrombótico,

potencialmente aumentando a possibilidade de um evento cardiovascular trombótico (Figura 8) (SOLOMON et al., 2004; SOLOMON, 2005).

Figura 8 – Efeitos adversos cardiovasculares

A evidência atual indica que inibidores seletivos de COX-2 têm efeitos cardiovasculares adversos importantes que incluem aumento do risco de infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, insuficiência cardíaca e hipertensão. O risco desses efeitos adversos é provavelmente maior em pacientes com histórico prévio ou com alto risco de doença cardiovascular. Nestes pacientes, o uso de inibidores da COX-2 para o alívio da dor deve ser limitado e somente usado se não houver alternativas apropriadas, e então, apenas na menor dose e pelo menor tempo necessário (ANTMAN et al., 2007).