A avaliação da qualidade da evidência dos estudos incluídos nas revisões sistemáticas com metanálise avaliados pelo sistema GRADE foi de moderada a alta. Contudo, observa-se que os dados clínicos disponíveis são referentes a 16 ensaios clínicos sendo 10 de fase III, e restante de fase II, com isso seus riscos e benefícios devem ser melhor avaliados, e consequentemente a intensidade da recomendação é fraca.
Todos os estudos contemplam pacientes com mCCR de células claras. Assim não é claro se os resultados podem ser extrapolados para outros pacientes em outros estágios e com diferentes subtipos de CCR.
Considerando a eficácia e segurança do sorafenibe apenas Zhang et al. (2010)36 demonstrou
força de recomendação a favor do sorafenibe, tendo placebo como comparador, enquanto as outras revisões de eficácia apresentaram como comparador outras alternativas terapêuticas. As revisões de eficácia que compararam o sorafenibe às demais alternativas terapêuticas mostraram que por comparação indireta, o sunitinibe demonstrou melhores resultados com diferença estatisticamente significantes, quando comparado ao sorafenibe para o desfecho de sobrevida livre de progressão e sobrevida global. Essas duas revisões apresentavam estudos de fase II e III, sendo uma de pacientes sem exposição prévia a anti- FCVE, e a outra de pacientes
que já utilizaram essa classe de medicamentos 33, 37. Liu et al., 2011 37 relatou também que o
bevacizumabe combinado ao IFN produziu sobrevida livre de progressão superior quando comparado ao IFN em pacientes com mRCC, mas apresentou aumento de 31% no risco de
efeitos tóxicos graves 37.
Com relação aos eventos adversos Sctutz et al., 2011 34, Je et al., 2009 31, Wu et al., 2008 35,
Chourieiri et al., 2010 32, Chu et al., 2008 14 . Sctutz et al., 2011 34, demonstraram que pacientes
tratados com sorafenibe (isolado ou combinado) apresentam um risco aumentado de neutropenia, trombocitopenia de todos os graus, comparado com placebo (combinado ou
34
DOI: 10.13140/2.1.2713.4244
isolado). Chu et al., 2008 14 mostrou que a chance de ocorrer síndrome mão-pé foi maior no
grupo que recebeu sorafenibe comparado ao grupo controle. Chourieiri et al., 2010 32 observou
um risco aumentado de ocorrência de eventos tromboembólicos arteriais em pacientes em uso
de sorafenibe comparado ao placebo. Wu et al., 2008 35 evidenciou uma maior incidência de
hipertensão em todos os graus foram observados em pacientes do grupo sorafenibe comparado ao placebo ou interferon. Com as evidências disponíveis não é possível afirmar se o aumento da dose de sorafenibe de 400 mg para 600 mg ocasiona aumento de beneficio.
A sobrevida mediana dos pacientes com mCCR sem tratamento é de 7 meses 50. Assim
considerando as evidencias de eficácia e segurança disponíveis, conclui-se que o aumento de sobrevida ocasionado pelo uso dos medicamentos anti-FCVE, comparado ao prognóstico natural da doença, é modesta e baseada em evidências insuficientes, por conseguinte com pequeno valor clínico. Além disso, o tratamento com anti-FCVE apresenta alto custo. Dentre eles, o sorafenibe apresenta o menor custo médio mensal de tratamento, mas maior risco de ocorrência de eventos adversos. Segundo Thompson et al. 2010 que conduziram uma análise de custo efetividade comparando as intervenções bevacizumabe, sorafenibe, sunitinibe e temsirolimus para o carcinoma de células renais, nenhuma das intervenções foi considerada custo-efetiva no liminar de disponibilidade a pagar de £30.000 por anos de vida ajustados por
qualidade (QALY) 51. Não foram encontradas avaliações econômicas realizadas no Brasil.
Dessa forma, recomenda-se que os medicamentos anti-FCVE sejam utilizados apenas em situações nas quais as alternativas cirúrgicas não sejam viáveis.
35
DOI: 10.13140/2.1.2713.4244
REFERÊNCIAS
1. FIGLIN RA. Renal cell carcinoma: management of advanced disease. J. Urol. V. 161, p: 381 (7), 1999. 2. WUNSCH-FILHO V. Insights on diagnosis, prognosis and screening of renal cell carcinoma. Sao Paulo Med
J. V. 120, p: 163-4, 2002.
3. LIPWORTH L, TARONE RE, MCLAUGHLIN JK. The epidemiology of renal cell carcinoma. J Urol. V. 176, p: 2353-2358, 2006.
4. SHAPIRO RA, SKINNER DG, STANLEY P, EDELBROCK HH. Renal tumors associatedwith tuberous sclerosis: the case for aggressive surgical management. J Urol. V. 132, p: 1170-4, 1984.
5. ARSANIOUS A, BJARNASON GA, YOUSEF GM. From bench to bedside: current and future applications of molecular profiling in renal cell carcinoma. Mol Canc. V. 8, p: 20-31, 2009.
6. HORNER MJ, RIES LAG, KRAPCHO M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2006. Bethesda, MD: National Cancer Institute. 2009.
7. EDGE SB, BYRD DR, CARDUCCI MA et al. AJCC Cancer Staging Manual (ed 7th). New York, Springer, 2009. 8. GIBBONS RP, MONTE JE, CORREA RJ JR, MASON JT. Manifestations of renal cell carcinoma. Urology. V. 8,
p: 201–206, 1976.
9. MICROMRDEX® Health Series – (acesso restrito, via Portal CAPES) disponível em: www.periodicos.capes.gov.br acessado em 03 de julho de 2012.
10. BRASIL. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Consulta de registro de produtos e medicamentos registrados. Disponível em: http://www7.anvisa.gov.br. Acesso em 18 de junho 2012. 11. FDA. U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Disponível em http://www.fda.gov/. Acesso em 18 de
junho 2012.
12. PHARMACEUTICALS AND MEDICAL DEVICES AGENCY. Japão Disponível em www.pmda.go.jp/english. Acesso em 18 de junho 2012.
13. MICROMRDEX® Health Series – (acesso restrito, via Portal CAPES) disponível em: www.periodicos.capes.gov.br . Acesso em 12 de Dezembro de 2012.
14. CHU D., LACOUTURE M.E, FILLOS T., WU S. Risk of hand-foot skin reaction with sorafenib: A systematic review and meta-analysis. Acta Oncologica. V. 47, p: 176-186, 2008.
15. CÂMARA DE REGULAÇÃO DO MERCADO DE MEDICAMENTOS (CMED) LISTA DE PREÇOS DE MEDICAMENTOS - PREÇOS FÁBRICA E PREÇO MÁXIMO AO CONSUMIDOR. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br Acesso em 18 de dezembro de 2012.
16. LEVY DA, SWANSON DA, SLATON JW, ELLERHORST J, DINNEY CP. Timely delivery of biological therapy after cytoreductive nephrectomy in carefully selected patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol. V. 159, p: 1168-73, 1998.
36
DOI: 10.13140/2.1.2713.4244
17. GILL IS, MATIN SF, DESAI MM, KAOUK JH, STEINBERG A, MASCHA E, et al. Comparative analysis of laparoscopic versus open partial nephrectomy for renal tumors in 200 patients. J Urol. V. 170, p: 64-8, 2003.
18. GILL IS, NOVICK AC, MERANEY AM, CHEN RN, HOBART MG, SUNG GT, et al. Laparoscopic renal cryoablation in 32 patients. Urology. V. 56, p: 748-53, 2000.
19. COOPIN C., KOLLMANNSBERGER C., LE L., PORZSOLT F., WILT J.T. Targeted therapy for advanced renal cell cancer (RCC): a Cochrane systematic review of published randomised trials. BJU INTERNATIONAL. V. 108, p: 1556-1563, 2011.
20. DEMETRI GD, VAN OOSTEROM AT, GARRETT CR, et al: Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: A randomised controlled trial. Lancet. V. 368, p: 1329-1338, 2006.
21. ESCUDIER B, EISEN T, STADLER WM, et al, for the TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. V. 356, p: 125–134, 2007.
22. MOTZER RJ, HUTSON TE, TOMCZAK P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. V.356 (2), p: 115-124, 2007.
23. LLOVET JM, RICCI S, MAZZAFERRO V et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. V. 359, p: 378–90, 2008.
24. NATIONAL CANCER INSTITUTE: Clinical trial search results. http://www.cancer.gov/search/ResultsClinicalTrials.aspx?protocolsearchid.
25. BAYER HEALTHCARE PHARMACEUTICALS. NEXAVAR prescribing Information, 2009. http://www.univgraph.com/bayer/inserts/nexavar.pdf.
26. DRUGS.COM® disponível em: http://www.drugs.com/avastin.html acessado em 12 de Dezembro de 2012. 27. CASTILHO LN, FUGITA OE, MITRE AI, ARAP S. Port site tumor recurrences of renal cell carcinoma after
videolaparoscopic radical nephrectomy. J Urol 2001;165:519
28. FLANIGAN RC et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004;171:1071-6
29. COPPIN C et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD001425.
30. GUYATT, G. et al. Grade: um consenso sobre a quantificação da qualidade das evidências e da força das recomendações. BMJ, Porto Alegre. V. 1, n. 2, p. 152-154, 2008a.
31. JE Y., SCHUTZ F.A.B, CHOUEIRI T.K. Risk of bleeding with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors sunitinib and sorafenib: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Lancet Oncol. V. 10, p: 967–74, 2009.
32. CHOUEIRI T.K., SCHUTZ F.A.B., JE Y., ROSENBERG J.E., BELLMUNT J. Risk of Arterial Thromboembolic Events With Sunitinib and Sorafenib: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials. Journal Of Clinical Oncology. V. 28, P: 2280-2285, 2010.
37
DOI: 10.13140/2.1.2713.4244
33. LEUNG H.W.C., CHAN A.L.F. Multikinase Inhibitors in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Indirect Comparison Meta-Analysis. Clinical Therapeutics. V. 33 (6), 2011.
34. SCHUTZ A.F.A.B., JE B.Y., CHOUEIRI T.K. Hematologic toxicities in cancer patients treated with the multi-tyrosine kinase sorafenib: A meta-analysis of clinical trials. Critical Reviews in Oncology/Hematology. V. 80, p: 291–300, 2011.
35. WU S., CHEN J.J, KUDELKA A., LU J., ZHU X. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. V. 9, p: 117–23, 2008.
36. ZHANG L., ZHOU Q., MA L., WU Z., WANG Y. Meta-analysis of dermatological toxicities associated with sorafenib. Clinical and Experimental Dermatology. V. 36, p: 344–350, 2010.
37. LIU F., CHEN X., PENG E., GUAN W., LI Y., HU Z., YE Z., ZHUANG Q. VEGF Pathway-targeted Therapy for Advanced Renal Cell Carcinoma: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. J Huazhong Univ Sci Technol. V. 31(6), 2011.
38. ESCUDIER B, EISEN T, STADLER WM et al. Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol. V. 27, p: 3312–18, 2009.
39. MOTZER RJ, HUTSON TE, TOMCZAK P, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. V. 27, p: 3584–3590, 2009.
40. STERNBERG CN, DAVIS ID, MARDIAK J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. V. 28, p: 1061–1068, 2010.
41. HAUSCHILD A, AGARWALA SS, TREFZER U, et al. Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol. V. 27, p: 2823–30, 2009.
42. MCDERMOTT DF, SOSMAN JA, GONZALEZ R, et al. Double-blind randomized phase II study of the combination of sorafenib and dacarbazine in patients with advanced melanoma: a report from the 11715 Study Group. J Clin Oncol. V. 26, p: 2178–85, 2008.
43. OKITA K, IMANAKA K, CHIDA N, et al. Phase III study of sorafenib in patients in Japan and Korea with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) treated after transarterial chemoembolization (TACE). In: ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. 2010.
44. SCAGLIOTTI G, NOVELLO S, VON PAWEL J, et al. Phase III study of carboplatin and paclitaxel alone or with sorafenib in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. V. 28, p: 1835–42, 2010.
45. CHENG AL, KANG YK, CHEN Z et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. V. 10, p: 25–34, 2009.
46. EIESEN T AT, FLAHERTY K, et al. Sorafenib in advanced melanoma: A phase II randomised discontinuation trial analysis. Br J Cancer. V. 95, p:581-586, 2006.
47. RATAIN M ET, STADLER W et al. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. V. 24, p: 2505- 2512, 2006.
38
DOI: 10.13140/2.1.2713.4244
48. SZCZYLIK C. DEMKOW T, STAEHLER M, et al. Randomized phase II trial of fi rst-line treatment with sorafenib versus interferon in patients with advanced renal cell carcinoma: final results. Proc Am Soc Clin Oncol. V. 25: (abstr 5025), 2007.
49. ESCUDIER B SC DT, STAEHLer M, et al. Randomized phase II trial of sorafenib vs interferon in treatment-naive patients with advanced renal cell carcinoma. ASCO annual meeting Atlanta, Georgia, 2006.
50. GOLSHAYAN A.R., GEORGE S., HENG D.Y., ELSON P., WOOD L.S., MEKHAIL T.M., GARCIA J.A., AYDIN H., BUKOWSKI R.M., RINI B. Metastatic sarcomatoid renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted therapy. Journal of Clinical Oncology. V. 26, 2008. Acesso em: www.jco.org on December 8, 2008.
51. THOMPSON C.J., HOYLE M., GREEN C., LIU Z., WELCH K., MOXHAM T., STEIN K. Bevacizumab, sorafenib tosylate, sunitinib and temsirolimus for renal cell carcinoma: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment. V. 14 (2), 2010.
39
DOI: 10.13140/2.1.2713.4244
ADENDO 1 – CRITÉRIOS PARA A AVALIAÇÃO DA QUALIDADE