Redução do tipo 1,3-syn

A redução da β-hidróxicetona 126, foi inicialmente realizada utilizando NaBH4 a 00C, escolhido por ser uma metodologia bastante simples e direta. Embora nesta condição, tenha sido obtido um rendimento razoável, observou-se uma baixa seletividade do composto 1,3-syn com relação ao composto 1,3-anti. A seletividade observada, pode ser explicada pela formação de um intermediário alcoóxido metálico, permitindo a formação de complexos cíclicos com rígida organização estrutural111_{, sendo que a} preferência facial decorre da transferência intermolecular dos íons hidretos para o intermediário cíclico favorecido por efeitos estereoeletrônicos112 _{(Esquema 42).}

Esquema 42: Controle estereoquímico esperado da redução 1,3 com NaBH4.

Com a análise do curso estereoquímico da reação, pode-se inferir que quanto mais compacto for o estado de transição cíclico, maior deverá ser a seletividade.

Comparando o tamanho de ligação B-O e B-C com as ligações M-O e M-C, pode-se afirmar que um estado de transição onde o complexo cíclico possui como agente

111 _{Bartoli, G.; Belluci, M. C.; Bosco, M.; Dalpozzo, R.; Marcanti, E.; Sambri, L. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2590. b) Hoveyda, A. H.; Evans,} D. A.; Fu, G. C. Chem. Rev. 2003, 93, 1307.

quelante um átomo de boro é mais compacto do que utilizando sódio, magnésio, alumínio ou zinco, uma vez que as ligações B-O e B-C são mais curtas. Desta forma, para contornar o baixo excesso obtido na reação de redução com NaBH4, foi realizada a reação de redução nas condições modificadas de Narasaka e Pai.

A submissão da β-hidróxi-cetona 126, às condições modificadas da redução de Narasaka113_{, deve assumir uma conformação capaz de minimizar os efeitos de interação} alílica A1,3. Deste modo, o diol 1,3-syn 160 seria procedente de um ataque do agente redutor (LiBH4) pela posição axial sendo favorecido do ponto de vista estereoletrônico (Esquema 43). A seletividade observada nesta reação, pode ser explicada pelo fato de que, um ataque do hidreto pela posição axial, leva a formação de um intermediário cíclico de seis membros tipo cadeira.

Esquema 43: Preparação do diol 1,3-syn 160.

O diol 1,3-syn 160, foi obtido em 94 % de rendimento, e em uma razão diastereoisomérica >97:3 determinada através da análise do espectro de RMN de 1_H (Figura 32). No espectro de RMN de 1_{H, observou-se o aparecimento de mais um sinal} carbinólico na região de 3.30-4.00 ppm, o que corrobora com a redução efetuada. Já no espectro de RMN de 13_{C, evidenciou-se a presença de mais um carbono metínico em} 72.1 ppm e o desaparecimento do sinal carbonílico em 208.7 ppm. Além disso, no

113 _{Narasaka, K.; Pai, F. C. Tetrahedron 1984, 12, 2233.}

espectro de IV, observou-se o aparecimento de uma banda de estiramento da ligação C- OH em 3479 cm-1 _.

Figura 32: Espectro de RMN de 1_{H do composto 160 (CDCl}

3, 500 MHz).

De posse do composto 160, partimos para a preparação do acetonídeo syn 161, utilizando a mesma metodologia de síntese do composto 139. Cabe ressaltar que a obtenção do composto 161 exigiu mais esforços que a obtenção do composto 139 (Esquema 46), contrariando a informação de que, acetonídeos trans são mais lábeis que acetonídeos cis frente a condições ácidas114_{. Esta diferença de reatividade tem sido} explicada com base no alívio da tensão do anel de seis membros do tipo bote torcido com a clivagem de acetonídeos trans.

Esquema 44: Preparação do acetonídeo cis 161 e sinais diagnósticos de RMN de 13_C.

O composto 161 foi analisado por RMN de 1_{H e de} 13_{C, além da análise de IV. No} espectro de RMN de 1_{H foi evidenciada a formação do produto pelo desaparecimento} dos dubletos das hidroxilas observadas no composto 160 e aparecimento de dois singletos referentes às metilas do acetonídeo em 1.54 e 1.57 ppm integrando para 3 hidrogênios cada. Já no espectro de RMN de 13_{C, além dos carbonos metílicos em 19.1} e 29.5 ppm, pode-se observar a presença do carbono quaternário em 98.9 ppm, todos estes sinais característicos de acetonídeo 1,3-cis (Figura 33).

Figura 33: Espectro de RMN de 13_{C do composto 161 (CDCl}

Após a obtenção do composto 161, realizou-se a desproteção seletiva do TBS primário utilizando a mesma metodologia empregada para a obtenção do composto 147 (Esquema 45).

Esquema 45: Preparação do composto 162.

O composto 162 foi obtido em 96 % de rendimento. E de maneira análoga ao composto 147, a sua formação foi evidenciada pelo aparecimento da banda de estiramento da ligação O-H em 3441cm-1 _{no espectro de IV, e desaparecimento dos sinais referentes à} presença de um dos grupos TBS nos espectros de RMN de 1_{H (Figura 34) e de} 13_C.

Figura 34: Espectro de RMN de 1_{H do composto 162 (CDCl}

Frente aos resultados animadores que vinham sendo alcançados, estávamos mais próximos de concluir o segundo alvo do trabalho. Partimos então, para a preparação do ácido 163 (Esquema 46). A síntese foi realizada de maneira análoga à descrita para a preparação do ácido 148, e foi alcançada em 63 % pelo uso de TEMPO e BAIB.

Esquema 46: Preparação do ácido 163.

O composto 163, foi caracterizado por IV, RMN de 1_{H e} 13_{C. No espectro de RMN de} 1_H, observou-se o desaparecimento dos hidrogênios metilênicos observados no álcool 162, além de uma interessante separação dos singletos dos hidrogênios carbinólicos referentes a H4, H2 e H3 integrando para 1H cada, em 5.07, 4.63 e 4.19 ppm respectivamente (Figura 35) o que levou-nos a inferir que esses hidrogênios exibiam ângulos diedros bastante próximos de 900_{. Já no espectro de RMN de} 13_{C, observou-se} o desaparecimento do carbono metileno (CH2) em 63.4 ppm presentes no reagente 162 e o aparecimento do respectivo sinal carbonílico em 168.7 ppm.

Figura 35: Espectro de RMN de 1_{H do composto 163 (CDCl}

3, 400 MHz).

Com o objetivo de finalizar, a síntese do ácido 4-nitrofenil-glucônico syn, a última reação seria a remoção dos grupos protetores. Embora, com a metodologia já otimizada na obtenção de seu análogo (composto 125), tivemos muita dificuldade em realizar as desproteções. Por exemplo, muita das vezes o triol aparecia misturado com o sal de piridina. Conseguiu-se superar esta questão, realizando a reação em tempo mais curto, quando comparado a obtenção do composto 125’ (Esquema 47).

As análises de RMN 1_{H e} 13_{C do composto 125’ confirmaram a remoção do grupo} protetor TBS, não sendo observado nenhum sinal relativo aos hidrogênios deste grupo, além do desaparecimento dos sinais do acetonídeo antes observados. No espectro de RMN de 1_{H (Figura 36), pode-se observar os sinais relativos aos hidrogênios aromáticos} 8.20 e 7.68 ppm e os sinais carbinólicos integrando para 3H ao redor de 3.70 ppm. Já no espectro de RMN de 13_{C observam-se claramente os sinais dos carbonos metínicos em} 77.9, 75.1 e 71.9 ppm (Figuras 36 e 37).

Figura 36: Espectro de RMN de 1_{H do composto 125’ (CD}

3OD, 400 MHz).

Dá mesma forma que para o composto 125, algumas dúvidas permanecem com relação a alguns sinais esperados para a estrutura de 125’. Por exemplo, o sinal relativo ao hidrogênio (H4) seria esperado em uma região mais desprotegida do espectro, ao redor de 5.50 ppm, o que não é observado, mas que poderia estar encoberto pelo sinal do solvente. Uma nova análise com DMSO-d6, por exemplo, poderia solucionar esta dúvida. Já o espectro de RMN de 13_{C deveria ser obtido com mais tempo de acumulação para o} aparecimento inequívoco dos sinais dos carbonos quaternários.

Figura 37: Espectro de RMN de 13_{C do composto 125’ (CD}

3OD, 100 MHz).

De maneira análoga ao composto 125, o composto 125’ apresenta três centros estereogênicos contíguos, uma função ácido, uma função nitro e aromática, podendo ser considerado multifuncional, e foi obtido com rendimento global de 22 % para 9 etapas.