Relações lineares de energia livre para triésteres de fosfato

A maior parte dos dados disponíveis na literatura até 1970, referente aos ésteres fosfóricos, envolvia nucleófilos e substratos atípicos. Trabalhos sistemáticos envolvendo triésteres estavam limitados à hidrólise de vários fosfatos dialquil arílicos, na faixa alcalina ou em única concentração de tampão em valores baixos de pH. 87,88 A hidrólise neutra não havia sido medida com precisão para um triéster simples. Bunton e colaboradores haviam medido a hidrólise de alguns triésteres e obtiveram constante de velocidade para a hidrólise neutra do trifenil fosfato a 100ºC, porém, aparentemente sem controle de pH.89-91

Estudos de extrema importância nesse sentido foram publicados por Khan e Kirby em 1970, relatando as reações de

hidrólise de uma ampla série de triésteres de fosfato dialquil arílicos, Figura 8.60 Os perfis de pH para a hidrólise desses compostos estão apresentados na Figura 9; e os valores obtidos para a constante de hidrólise (khid), na Tabela 2. No caso dos compostos menos reativos, as reações catalisadas por ácido e base são mais expressivas e a reação de hidrólise, na região independente de pH, é observada apenas perto de pH 4. A reação de hidrólise espontânea torna-se mais importante para os compostos mais reativos, com melhores grupos de saída: para o derivado de 2,4-dinitrofenol (pKa~4), a região independente de pH fica em torno de pH 2 e 7.

Figura 8 – Estrutura geral do triéster de fosfato dialquil aril (17), onde os grupos Ar são: (a) 2,4-dinitrofenil; (b) 4-acetil-2-nitrofenil; (c) 4-cloro-2- nitrofenil; (d) 4-nitrofenil; (e) 2-nitrofenil; (f) 3-nitrofenil; (g) fenil.

0 2 4 6 8 10 12 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 pH lo g ( khid , m in -1 )

Figura 9 – Constantes de velocidade para hidrólise de triésteres de fosfato (17), a 39ºC e força iônica 1,0 M, com grupos Ar: (▲) 2,4-dinitrofenil, (○) 4-acetil-2-nitrofenil e (■) 4-nitrofenil.60

Tabela 2 – Constantes de velocidade para hidrólise de triésteres de fosfato (17), a 39ºC e força iônica 1,0 M.60

Éster de fosfato pKa do fenol khid (min-1) 2,4-dinitrofenil fosfato 4,07 6,86 x 10-3 4-acetil-2-nitrofenil fosfato 5,09 4,29 x 10-4 4-cloro-2-nitrofenil fosfato 6,36 2,30 x 10-5

4-nitrofenil fosfato 7,15 3,78 x 10-6

Um gráfico do logaritmo da constante de velocidade de segunda ordem para hidrólise espontânea vs o pKa do ácido conjugado do grupo de saída (Figura 10) fornece a Equação 1, que tem uma inclinação de -0,99. O mesmo gráfico para a hidrólise

alcalina tem uma inclinação de aproximadamente -0,40: as reações com água são muito mais sensíveis à natureza do grupo de saída. Esses compostos são altamente reativos com íon hidróxido, e mesmo grupos de saída relativamente ruins são deslocados.

4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 -6.5 -6.0 -5.5 -5.0 -4.5 -4.0 -3.5 -3.0 17d 17c 17b lo g ( khid , m in -1) pKa do ArOH 17a

Figura 10 – Relação linear de energia livre entre constante de velocidade para as reações de hidrólise de triésteres de fosfato e pKa do grupo de saída,

39ºC e força iônica 1,0 M.60

log ݇௛௜ௗ= −0,82 − 0,99 ݌ܭܽ (1)

Os trabalhos anteriores a 2011 sobre reações de transferência do grupo fosforila dedicaram-se às contribuições do nucleófilo e do grupo de saída na reatividade dos sistemas estudados, tal como a Figura 10 que representou (até 2011) a mais importante correlação para hidrólise de triésteres de fosfato. No entanto, resultados experimentais e teóricos, ambos recentemente publicados pelo LaCFI, mostraram que os efeitos dos grupos espectadores nessas reações são surpreendentemente importantes.45,46 Os grupos espectadores são aqueles que não estão envolvidos diretamente na

formação e quebra de ligação, por exemplo, os dois grupos fenóis no Esquema 4. Essa conclusão surgiu muito claramente a partir do estudo da reação do TPP, conforme mostrado no item 1.4: a estimativa inicial de k0=1,5x10

-10

min-1, a 39°C, para a hidrólise espontânea de um triéster derivado de um fenol de pKa 9,1 foi feito com base na relação linear de energia livre de Khan e Kirby, Figura 10 e Equação 1.60 O efeito dos dois grupos arilas espectadores do TPP foi considerado relativamente pequeno: a comparação direta de triésteres com grupos espectadores dialquílicos vs diarílicos, em uma reação de substituição endocíclica de um salicilato em um triéster de fosfato salicílico (18), fornece uma diferença de apenas 60 vezes, Esquema 23.92

Esquema 23

A primeira indicação foi a evidência experimental de que a reação é catalisada por tampão. Sistemas com catálise intramolecular altamente eficientes, como sugerido para a hidrólise de TPP, envolvem valores de ME para os grupos catalíticos vizinhos tão altos que as reações com as concentrações limitadas de reagentes externos em solução não podem ser competitivas.74

Certamente este composto é mais reativo que o previsto pela relação linear de energia livre reportada por Khan e Kirby, os quais eram os dados disponíveis na literatura até o momento. De fato é o que foi feito durante mais de quarenta anos nos estudos de mecanismos de reações de triésteres de fosfato. Entretanto, essa correlação foi feita para triésteres de fosfato dialquil arílicos, e o TPP é um triaril fosfato. Nesse sentido, estudos com uma série de triésteres de fosfato foram realizados para confirmar e quantificar o efeito dos “grupos espectadores” na reatividade desses compostos.46

A Figura 11 mostra as correlações lineares de energia livre para três séries de triésteres de fosfato, mostrando que tanto os grupos de saída como os “espectadores” apresentam importante influência na velocidade da reação de hidrólise dos triésteres de fosfato. Claramente, os coeficientes angulares dos gráficos mostrados na Figura 11 estão compostos por dois termos: βLG + 2βNLG. O βNLG foi obtido das medidas das constantes de velocidade de uma série de compostos, sendo variado o grupo “espectador” e mantido o grupo de saída constante (4-nitrofenolato). Na Figura 12 está apresentado o gráfico de Brønsted para a hidrólise de diaril e dialquil 4-nitrofenil fosfatos.46 Os dados disponíveis, mesmo que limitados, mostram que o efeito dos grupos “espectadores” é muito importante: com valores de -0,28 para os fosfatos triarílicos e -0,61 para os dialquil aril fosfatos (com o grupo de saída 4-nitrofenolato), Figura 12. Os resultados indicam que a hidrólise de TPP não é significativamente mais rápida do que o esperado para um éster de fosfato triarílico derivado de um fenol de pKa 9,1. E, principalmente, ficou claro que o termo "grupos espectadores" é um equívoco para as reações de triésteres de fosfato.46

Figura 11 – Relações lineares de energia livre para 3 séries de triésteres de fosfato. 41

Figura 12 – Gráfico de Brønsted (log de kobs em função do somatório dos

pKas dos grupos espectadores) para a hidrólise de triésteres diaril (círculos