(WHI) mostraram 18 casos de TEV adicionais por 10 mil mulheres/ano no grupo de usuárias de estrogênio e progestagênio (E+P) e sete ca-sos adicionais por 10 mil mulheres/ano no gru-po que usava estrogênio exclusivo (E)5,6 (nível de evidência: A).
Vários estudos analisaram se há diferen-ças no risco tromboembólico entre usuárias de estrogênio isolado ou E+P, com resultados ainda inconclusivos7. No estudo WHI, houve aumento do risco para TEV entre usuárias de E+P, mas não de E isolado6,8. Douketis et al.
relataram risco relativo para TEV cerca de duas vezes maior em usuárias de E+P em relação a não usuárias de TH, enquanto as que usaram apenas E não diferiram das não usuárias9. No entanto, no estudo Longitudinal Investigation of Thromboembolism Ethiology (LITE), o risco
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relativo para TEV foi quase o dobro nas usuá-rias de TH, sem diferença entre os grupos com E exclusivo ou E+P10 (nível de evidência: A).
O estudo Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) igualmente não constatou diferen-ças no maior risco de TEV no grupo E isolado comparado ao grupo que utilizou E+P, exceto para as usuárias de progestagênios derivados do grupo norpregnano11. Finalmente, uma meta-nálise evidenciou não haver diferença no risco de TEV entre os grupos E exclusivo e E+P, am-bos por via oral: (OR: 2,2; IC 95%: 1,6 - 3,0;
OR: 2,6; IC95%: 2,0 - 3,2, respectivamente)4 (nível de evidência: A).
O risco de TEV surge logo após o início da TH, nos primeiros um a dois anos, e a mag-nitude do excesso de risco parece diminuir ao longo do tempo de uso. Nos estudos WHI, o excesso de risco de TEV associado com E+P ou E exclusivo foi menor em mulheres que ini-ciaram TH antes dos 60 anos comparadas às mais idosas que iniciaram TH após os 60 anos4. Para aquelas mulheres com idade entre 50 e 59 anos, houve sete casos adicionais de TEV por 10 mil mulheres/ano para o grupo que utilizou E+P e quatro casos adicionais de TEV por 10 mil mulheres/ano para o grupo que utilizou E exclusivo. Esses riscos são considerados como categoria de risco raro (nível de evidência: A).
A via oral permanece sendo a forma de TH mais utilizada em vários países. O efeito do metabolismo de primeira passagem hepá-tica do estrogênio por via oral pode poten-cialmente resultar em alterações hemostáticas pró-trombóticas, comparado a sua administra-ção transdérmica12. Em um estudo transversal,
Lowe et al. compararam fatores de coagulação em resposta à TH oral ou transdérmica. Ob-servaram alterações pró-trombóticas nos fato-res IX, fato-resistência à proteína C ativada e no ativador do plasminogênio no grupo com TH oral em comparação com a via transdérmica13. Em outra população, Oger et al. confirmaram a mesma resposta aumentada da resistência à proteína C ativada com TH por via oral versus via transdérmica14.
Além disso, dados de estudos observacionais sugerem menor risco de TEV com a via trans-dérmica do que com a via oral para o estrogê-nio. Entre estes, cabe salientar o estudo francês prospectivo French E3N Study, em que os auto-res verificaram uma associação de TEV com TH oral (HR: 1,7; IC95%: 1,1 - 2,8), mas não com TH transdérmica (HR: 1,1; IC95%: 0,8 - 1,8)15 (nível de evidência: A), e um estudo retrospecti-vo, com mais de 1 milhão de mulheres do Reino Unido, que constatou risco relativo para TEV com TH oral E+P, E exclusivo e E transdérmico de 2,07 (IC95%: 1,86 - 2,23), 1,42 (IC95%: 1,22 - 1,66) e 0,82 (IC95%: 0,64 - 1,06), respectiva-mente16 (nível de evidência: A).
Outro estudo de base populacional igual-mente indicou que mulheres que recebiam es-tradiol transdérmico tiveram menor risco para TEV do que aquelas que utilizavam estradiol isolado por via oral17 (nível de evidência: A).
No entanto, ensaios clínicos randomizados que tenham comparado a via oral com a trans-dérmica são ainda escassos e de curta duração.
Uma das evidências é o estudo multicêntrico caso-controle ESTHER11, o qual encontrou um risco relativo de TEV de 4,2 (IC95%: 1,5
– 11,6) apenas para a via oral, mas não para a transdérmica, que foi de 0,9 (IC95%: 0,4 - 2,1) (nível de evidência: A).
Mulheres com história prévia de TEV ou que possuem mutação no fator V de Leiden apresentam maior risco de TEV com o uso de TH18,19 (nível de evidência: A). Entretanto, não há benefícios estabelecidos no rastreio genômi-co para possíveis candidatas à TH7.
História de TEV prévio ou história familiar significativa, principalmente em mulheres por-tadoras de mutações pró-trombóticas, são con-traindicações ao uso de TH. No entanto, algumas sociedades se posicionam sugerindo a possibili-dade de uso de estrogênio transdérmico, após cui-dadosa avaliação individualizada de riscos versus benefícios. Nesse caso, de acordo com estudos observacionais, uma melhor opção seria a adição de progesterona micronizada ou didrogesterona ao estradiol transdérmico nas pacientes com úte-ro20 (nível de evidência: D). Um estudo observa-cional e retrospectivo verificou em uma coorte de pacientes na pós-menopausa que o uso de es-tradiol transdérmico não elevou o risco de novo episódio de TEV em relação a não usuárias, di-ferentemente daquelas que utilizaram TH por via oral21 (nível de evidência: B).
A associação entre TH e TEV pode ser in-fluenciada ainda por outros fatores, tais como menores doses de estrogênio oral, porém há poucos dados disponíveis sobre esse tópico.
Num ensaio clínico randomizado de 12 sema-nas de duração, a TH oral (17beta-estradiol + acetato de norestisterona) se associou a aumen-to de fibrinogênio e do faaumen-tor VIII, bem como à redução da antitrombina III e das proteínas C e
S, levando a um estado de ativação da coagula-ção. Essas alterações foram mais evidentes com dose plena do que com TH de baixa dose22,23 (nível de evidência: B). Em outro ensaio clínico de curto prazo e com amostra pequena, obser-vou-se que níveis de fibrinogênio e do fator de von Villebrand não se alteravam com TH oral de baixa dose ou com via transdérmica24 (nível de evidência: B).
Consensos recentemente publicados são tam-bém favoráveis ao conjunto dos tópicos aborda-dos neste relatório25,26 (nível de evidência D).
Conclusões da plenária
• A TH por via oral eleva o risco de eventos tromboembólicos venosos, embora este seja raro (1/1.000) em mulheres, entre 50 e 59 anos de idade (nível de evidência: A).
• Em estudos observacionais, a TH com estradiol transdérmico não tem sido asso-ciada a risco de eventos tromboembólicos (nível de evidência: B).
• Estudos randomizados não demonstra-ram aumento de risco tromboembólico venoso com o uso de tibolona (nível de evidência: B).
• Evidências atuais não são ainda suficiente-mente consistentes para diferenciar maior risco de TEV entre formulações com E e E+P.
• História de TEV prévio é contraindicação ao uso de TH oral. No entanto, algumas evidências indicam que o uso de estrogê-nio transdérmico pode não aumentar o risco de novo episódio de TEV (nível de evidência: B).
Quais os efeitos da terapêutica hormonal e de suas diferentes vias de administração no sistema de coagulação
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e no risco de doença tromboembólica venosa?
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