Eventos sistêmicos associados a administração de AZ podem interferir no desenvolvimento de OMB, sendo um importante pilar na sugestão de medidas preventivas que antecedam os procedimentos cirúrgicos orais em usuários de BF endovenosos. Apesar da etiologia multifatorial, talvez o controle dessas alterações sistêmicas associadas ao uso de BFs possa ter impacto significativo no surgimento e/ou desenvolvimento de OMB.Não há até o presente momento eficácia no tratamento da OMB, assim a equipe multidisciplinar em saúde deve trabalhar na prevenção desta condição em pacientes oncológicos sob tratamento com BFs.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem aos Laboratórios de Farmacologia da Inflamação e do Câncer, Laboratório de Oncologia Experimental, Laboratório de Hematologia da Universidade Federal do Ceará, e a Clínica de Radiologia e Imaginologia Odontológica Perboyre Castelo pela colaboração técnico-financeiro-estrutural para o desenvolvimento dessa pesquisa. À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), pelo auxílio na realização deste trabalho e concessão de bolsa de estudo ao estudante de pós-graduação.
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FIGURAS
Figura 1: Aspectos radiográficos de alvéolos pós-exodontia de ratos tratados com AZ. (A) Grupo controle
exibindo área radiolúcida representativa de total cicatrização do osso alveolar em sítio de exodontia de primeiro molar inferior esquerdo 28 dias após o procedimento cirúrgico. Sítio de extração dos animais tratados com 0,04mg/kg (B), 0,20mg/kg (C) e 1,00mg/kg (D) de AZ mostrando áreas radiolúcidas em região de exodontia.
Figura 2: Fotomicrografia de sítio alveolar pós-exodontia de ratos tratados com AZ. A-C: Grupo Controle. (A) sítio de
exodontia 28 dias após a extração totalmente cicatrizado (1000x). (B) sítio de exodontia mostrando tecido ósseo de elevada
celularidade, preenchido por osteócitos e ausência de infiltrado inflamatório (200x). (C)
Osteoclasto sem sinais de vacuolização intracitoplasmática (1000x). D-F: Grupo AZ
(0,04mg/kg). (D) sítio de extração
evidenciando déficit de cicatrização tecidual, com deposição parcial de matriz óssea mineralizada (200x). (E) sequestro ósseo com hipocelularidade (400x). (F): leve infiltrado inflamatório neutrofílico nas proximidades do sequestro ósseo (400x). (G): osteoclastos com vacuolização citoplasmática nas proximidades do sequestro ósseo (1000x). H-J: Grupo AZ
(0,20mg/kg). (H) sítio de extração
dos animais tratados com
0,20mg/kg de AZ exibindo grande quantidade de osso desvitalizado e infiltrado inflamatório neutrofílico (200x). (I) intenso infiltrado inflamatório neutrofílico associado ao sequestro ósseo (400x). (J) sítio sugestivo de infecção bacteriana (400x). (K) osteoclasto irregular e com vacuolização
intracitoplasmática em estágio de apoptose nas proximidades do sequestro ósseo (1000x). L-O:
Grupo AZ (1,00mg/kg). (L) sítio
de exodontia dos animais tratados com 1,00mg/kg de AZ exibindo grande quantidade de osso desvitalizado e infiltrado neutrofílico (200x). (L) sequestro ósseo hipocelular associado a intenso infiltrado neutrofílio (400x). (N) sítio sugestivo de infecção bacteriana associada a infiltrado neutrofílico (400x). (O) osteoclasto exibindo vacuolização intracitoplasmática (1000x). Hematoxilina-eosina.
Figura 6: Fotomicrografia do rim e do fígado de animais tratados com AZ. Os animais tratados com AZ não
exibiram toxicidade renal significativa: pode-se observar nos grupos controle (A) e tratados com 0,04mg/kg (B), 0,20mg/kg (C) e 1,00 mg/kg (D) de AZ presença de tumefação, vacuolização e hemorragia do celular do epitélio tubular e de cilindro-hialino e ausência de necrose nefrotóxica e células inflamatórias. Também não houve alteração hepática significante: pode-se observar nos mesmos grupos, respectivamente (E-H), sinais de congestão portal e da veia centrolobular, hiperplasia das células de Kupffer, tumefação celular de hepatócitos, hemorragia sinusoidal e ausência de degeneração hidrópica (200x, Hematoxilina-Eosina).
Figura 7: Fotomicrografia de mucosa gástrica e baço de animais tratados AZ. Os baços dos animais controle
(A) e tratados com 0,04mg/kg (B) mostram integridade de suas estruturas teciduais, com folículos bem formados e preservados, hiperplasia de polpa branca e ausência de megacariócitos, hemorragia ou deposição de pigmentos de hemossiderina da mesma forma que os demais grupos. Por outro lado os grupos tratado com 0,20mg/kg (C) e, especialmente, com 1,00mg/kg (D) apresentam nítida hemorragia e deposição de hemossiderina (Setas negra). Os estômagos dos grupos controle e tratado com 0,04mg/kg de AZ exibiram epitélio escamoso ceratinizado (E e F) e preservação das glândulas da mucosa (I e J) além de ausência de focos inflamatórios tanto em esôfago/cárdia como em fundo e corpo. Apesar disso, pode-se observar ectasia/hemorragia em esôfago/cárdia dos animais tratados com
0,20mg/kg e 1,00mg/kg de AZ (G e H) e em fundo e corpo de todos os animais tratados com AZ (J-L) (200x, Hematoxilina-Eosina).
TABELAS
Tabela 1: Protocolo experimental de indução de osteonecrose de mandíbula em ratos tratados
com AZ. Dia Protocolo Experimental 0 1ª Dose 7 2ª Dose 14 3ª Dose 21 - 28 - 35 - 42 Exodontia 49 4ª Dose 56 - 63 - 70 Eutanásia
Dia 6 13 20 27 34 41 48 56 63 70 p-valor L eu cótic os (x10³) Controle 7.8±0.4 9.1±0.7 9.0±0.4 8.5±0.3 7.3±0.3 7.9±0.2 7.7±0.2 8.7±1.0 9.3±0.9 9.2±0.7 <0.0001 AZ 0.04 8.8±0.2 8.9±0.2 9.6±0.7 9.9±0.6 9.4±0.6 9.8±0.6 8.2±0.3 9.3±0.9 9.4±0.5 9.5±0.4 0.20 8.8±0.5 9.6±0.7 11.1±0.7 11.9±0.2** 9.8±0.4 9.7±0.4 8.0±0.4 9.3±0.8 9.8±0.8 9.9±0.6 1.00 10.6±1.2* 10.3±0.7 13.0±0.7*** 12.2±0.9*** 9.4±0.5 9.6±0.3 7.7±0.6 10.1±0.6 9.7±0.3 9.7±0.4 L in fó citos (x10³) Controle 7.3±0.5 7.3±0.4 7.4±0.3 6.8±0.2 6.3±0.3 6.0±0.5 5.7±0.3 6.0±0.6 5.8±0.6 5.4±0.3 0.0071 AZ 0.04 6.8±0.3 7.6±0.2 7.7±0.5 7.2±0.6 7.4±0.4 7.5±0.5 6.9±0.3 6.6±0.6 6.8±0.4 6.8±0.3 0.20 6.9±0.5 7.8±0.6 9.0±0.6*** 9.4±0.2 7.3±0.5 7.6±0.4 5.9±0.3 6.8±0.5 7.0±0.5 7.5±0.3 1.00 7.8±0.6 8.1±0.6 9.9±0.4** 8.9±0.8* 7.4±0.4 7.6±0.3 5.7±0.4 7.4±0.4 6.9±0.3 7.1±0.4 Ne utr ófilos e M on óc itos ( x10³) Controle 1.1±0.1 2.1±0.2 1.9±0.2 1.9±0.2 1.4±0.4 2.5±0.2 1.9±0.1 2.9±0.3 3.4±0.2 3.4±0.2 0.0018 AZ 0.04 2.0±0.3 1.3±0.1 1.8±0.3 2.7±0.2 2.0±0.2 2.2±0.3 1.2±0.3 2.7±0.3 2.6±0.2 2.7±0.1 0.20 1.9±0.2 1.8±0.1 2.1±0.2 2.5±0.2 2.5±0.2 2.2±0.2 2.2±0.2 2.5±0.4 2.8±0.3 2.4±0.3 1.00 2.8±0.8** 2.2±0.3 3.1±0.7 3.3±0.8* 2.1±0.1 2.0±0.1 2.0±0.2 2.7±0.3 2.8±0.2 2.6±0.2 Hem ác ias (x10 6 /mm ³) Controle 7.2±0.1 7.0±0.1 6.5±0.2 6.2±0.2 6.3±0.1 6.5±0.1 6.2±0.3 6.4±0.4 6.4±0.3 6.3±0.3 0.0019 AZ 0.04 6.4±0.1 6.5±0.1 6.3±0.2 6.4±0.1 6.5±0.1 6.3±0.3 6.5±0.7 5.5±0.3 5.8±0.2 5.9±0.1 0.20 6.3±0.1 6.4±0.1 6.4±0.1 5.9±0.2 6.2±0.2 6.2±0.1 6.2±0.2 6.1±0.1 6.2±0.2 6.0±0.2
Hem oglob in a (g/d L ) Controle 13.9±0.2 14.1±0.2 13.2±0.4 12.3±0.3 12.1±0.1 12.4±0.1 12.0±0.4 11.2±0.5 11.3±0.3 11.2±0.2 0.0052 AZ 0.04 12.5±0.2 12.8±0.1 13.2±0.3 12.9±0.2 12.3±0.3 12.4±0.5 11.9±0.7 10.9±0.4 11.5±0.3 12.1±0.3 0.20 12.5±0.2 13.1±0.3 13.5±0.2 12.9±0.1 11.6±0.6 12.0±0.2 11.2±0.9 11.8±0.3 12.1±0.2 12.3±0.2 1.00 12.3±0.1 13.7±0.1 11.3±1.3* 11.8±0.6 10.8±0.7 11.6±0.6 10.6±0.8 11.5±0.4 11.8±0.3 11.8±0.2 Hem atóc rito (%) Controle 42.9±0.5 41.5±0.5 39.6±1.2 38.4±1.4 36.9±0.5 35.8±0.6 34.6±1.7 32.7±1.7 34.9±1.0 34.5±0.6 0.0002 AZ 0.04 38.2±0.7 36.7±0.6 39.9±0.9 38.9±0.6 37.1±0.9 35.1±1.6 34.6±2.0 30.9±1.6 35.3±0.9 36.4±0.7 0.20 38.1±0.7 37.7±0.9 40.3±0.6 39.9±0.4 34.9±1.3 34.6±0.6 34.9±1.0 34.1±0.8 36.5±0.4 37.1±0.3 1.00 38.3±0.4 40.5±0.5 33.9±3.6* 36.6±2.0 31.6±1.5* 34.2±1.4 32.3±1.6 33.9±0.9 35.7±1.1 36.2±0.6 VCM (fL ) Controle 42.9±0.5 41.5±0.5 39.6±1.2 38.4±1.4 36.9±0.5 35.8±0.6 34.6±1.7 32.7±1.7 34.9±1.0 34.5±0.6 <0.0001 AZ 0.04 38.2±0.7 36.7±0.6 39.9±0.9 38.9±0.6 37.1±0.9 35.1±1.6 34.6±2.0 30.9±1.6 35.3±0.9 36.4±0.7* 0.20 38.1±0.7 37.7±0.9 40.3±0.6 39.9±0.4** 34.9±1.3 34.6±0.6 34.9±1.0 34.1±0.8 36.5±0.4 37.1±0.3* 1.00 38.3±0.4 40.5±0.5 33.9±3.6 39.6±2.0** 31.6±1.5 34.2±1.4 32.3±1.6 33.9±0.9 35.7±1.1 36.2±0.6 HCM (pg) Controle 19.1±0.2 20.5±0.3 20.9±0.2 19.9±0.2 19.7±0.4 19.2±0.2 19.2±0.4 18.8±0.3 18.3±0.8 18.4±0.4 0.0007 AZ 0.04 19.5±0.2 19.6±0.2 21.0±0.2 20.4±0.3 19.2±0.4 19.8±0.2 18.8±0.9 20.0±0.6 19.8±0.6 20.5±0.5* 0.20 19.7±0.1 20.4±0.3 21.3±0.2 22.1±0.6* 18.6±0.5 19.5±0.1 18.0±1.0 19.2±0.1 19.5±0.3 20.4±0.4* 1.00 19.5±0.2 21.0±0.2 21.3±0.3 21.9±0.6* 18.7±0.4 18.8±0.3 18.1±0.6 18.7±0.2 19.2±0.9 18.7±0.7
CHCM (g/d L ) AZ 0.04 32.7±0.2 34.6±0.2 33.1±0.2 33.2±0.1 33.1±0.1 35.6±0.8 34.3±0.2 35.6±0.9 32.7±0.3 33.3±0.2 0.20 32.8±0.2 34.6±0.2 33.6±0.2 32.4±0.2 33.1±0.7 34.7±0.3 32.0±1.8** 34.7±0.2 33.0±0.2 33.1±0.3 1.00 32.2±0.2 33.8±0.2 33.3±0.4 32.4±0.3 33.1±0.5 33.9±0.5 32.5±0.9* 33.9±0.3 33.1±0.3 32.7±0.3 RDW (%) Controle 12.3±0.5 15.2±0.7 15.3±0.4 15.1±0.8 13.6±0.3 13.6±0.2 13.2±0.4 14.0±0.8 13.6±0.5 13.3±0.4 0.4249 AZ 0.04 12.2±0.3 13.3±0.6 14.2±0.5 13.9±0.4 13.3±0.3 13.3±0.3 13.6±0.3 14.7±1.0 13.5±0.6 13.5±0.5 0.20 12.6±0.2 12.9±0.4 13.7±0.3 14.2±0.6 13.9±1.2 13.7±0.2 15.2±1.8 13.5±0.4 13.8±0.3 13.1±0.3 1.00 12.4±0.4 13.8±0.4 15.3±1.6 14.1±1.0 15.3±0.9 16.7±1.9 14.2±0.6 15.6±1.2 14.0±0.7 13.7±0.5 Plaq ue tas (x10 6 ) Controle 0.8±0.0 0.9±0.0 0.8±0.0 0.8±0.0 0.9±0.1 0.7±0.0 0.9±0.1 0.8±0.1 0.8±0.1 0.7±0.1 0.3024 AZ 0.04 0.8±0.1 0.8±0.0 0.7±0.1 0.7±0.1 0.8±0.1 0.7±0.1 0.8±0.1 0.9±0.1 0.8±0.0 0.8±0.0 0.20 0.9±0.0 1.0±0.1 0.8±0.1 0.9±0.0 0.8±0.1 0.8±0.1 0.8±0.1 0.8±0.1 0.9±0.1 0.9±0.1 1.00 0.8±0.0 0.8±0.0 0.7±0.1 0.7±0.1 0.6±0.0 0.8±0.1 0.6±0.0 0.8±0.0 0.8±0.0 0.8±0.0 Var iação de pass a cor pór ea (D f -D 0 ) ( g) Controle -5.0±3.2 41.0±4.0 40.0±1.6 59.0±2.9 66.0±6.2 72.0±5.8 51.0±9.0 66.0±12.0 78.0±13.9 92.0±11.1 0.0006 AZ 0.04 12.9±3.9 37.9±6.1 51.4±9.2 47.1±9.4 59.3±10.1 66.4±7.5 57.9±5.5 80.0±7.9 95.0±7.8 107.9±9.1 0.20 10.8±2.4 32.5±3.1 37.5±13.0 24.2±5.2* 58.3±3.8 65.8±4.5 59.2±5.4 75.8±5.1 70.0±17.7 100.8±4.5 1.00 7.5±2.8 30.0±5.8* 34.2±7.9* 48.3±8.0 55.0±7.3 59.2±9.1 60.8±9.4 63.3±8.0 70.8±10.6 64.2±19.4
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 em relação ao grupo Controle no mesmo dia (Repetead-Meansures-ANOVA/Bonferroni, Média±EPM). A variação de massa corpórea foi calculada por subtração da massa final do dia de
Tabela 3. Parâmetros de avaliação local e sistêmica em ratos tratados com AZ. Grupo
Controle AZ p-Valor ou r²
0.04 0.20 1.00
Tempo cirúrgico (s) 124.6±15.1 146.9±24.6 150.7±26.4 177.7±23.5 p=0.4669*
Massa do primeiro molar
inferior esquerdo (mg) 2.6±0.3 2.4±0.1 2.3±0.1 2.1±0.1 p=0.3716* Número de fraturas
radiculares 1.0±0.4 1.2±0.4 1.3±0.5 1.7±0.2 p=0.5968*
Área radiolúcida no sítio de
exodontia (pixels) 156.0±60.4 1748.0±53.3* 1636.0±98.6* 1752.0±75.3* p<0.0001* Animais com OMB
histológica 0 (0%) 1 (14%) 6 (100%)† 6 (100%)† p=0.0004†
Área sob a curva total de
leucócitos 76.05 83.61 88.67 92.16 r²=0.7789‡
Área sob a curva total de
linfócitos 57.71 64.61 67.95 69.24 r²=0.6431‡
Área sob a curva total de
neutrófilos e monócitos 20.20 19.00 20.73 22.91 r²=0.8724‡
Número de eventos
anêmicos§ 0 2 5 6 r²=0.8073‡
*p<0.05 versus grupo controle, ANOVA/Bonferroni (Dados expressos em forma de Média±erro-padrão).
†p<0.05 versus grupo controle, Teste Qui-quadrado (Dados expressos em forma de Frequência absoluta (frequência percentual)). ‡r²= coeficiente de regressão não-linear (x logagonista resposta) (Dados expressos em forma de Área sob a curva).
Tabela 4. Análise microscópica de toxicidade órgão-específica de animais tratados com AZ. Grupos
Controle AZ p-Valor
0.04 0.20 1.00
Rim
Preservação da estrutura glomerular 6 (100%) 7 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 1.0000
Edema de células do epitélio tubular 6 (100%) 7 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 1.0000
Vacuolização de células do epitélio
tubular 6 (100%) 7 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 1.0000
Hemorragia tubular e intersticial
recente 6 (100%) 7 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 1.0000
Necrose nefrotóxica 0 (0%) 1 (14%) 0 (0%) 0 (0%) 0.3478
Cilindro-hialino 3 (50%) 7 (100%)* 6 (100%)* 3 (50%) 0.0359
Fígad
o
Congestão da veia portal e centro-
lobular 6 (100%) 7 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 1.0000
Hiperplasia das células de Kupffer 6 (100%) 7 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 1.0000
Edema de hepatócitos 6 (100%) 7 (100%) 6 (100%) 5 (83%) 0.3478
Hemorragia Sinusoidal 6 (100%) 7 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 1.0000
Presença de focos inflamatórios 1 (17%) 1 (14%) 3 (50%) 1 (17%) 0.3572
B
aç
o
Hiperplasia de polpa branca 1 (17%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0.3478
Congestão de polpa vermelha 4 (66%) 7 (100%)* 6 (100%)* 6 (100%)* 0.0018 Presença de megacariócitos 1 (17%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0.3478
Hemorragia 0 (0%) 4 (57%) 6 (100%)* 6 (100%)* 0.0004
Pigmentos de hemossiderina 0 (0%) 0 (0%) 3 (50%)* 4 (66%)* 0.0120
Cár
dia
Presença de vasos ectásicos /
hemorragia 0 (0%) 0 (0%) 3 (50%) 2 (33%) 0.0632
Presença de focos inflamatórios 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1.0000
Fu nd o d o estôm ago
Preservação de glândulas de mucosa
gástrica 6 (100%) 7 (100%) 6 (100%) 6 (100%) 1.0000
Presença de vasos ectásicos /
hemorragia 0 (0%) 6 (86%)* 3 (50%)* 4 (66%)* 0.0168
Presença de focos inflamatórios 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1.0000
*p<0.05 versus grupo controle, teste qui-quadrado. Dados expressos em forma de Frequência absoluta (frequência percentual)).