CAPÍTULO 1. INTRODUÇÃO
1.3. Relevância de complexos de In(III) em Química Medicinal
Complexos de vários cátions metálicos, tais como Ru(II,III), Au(I,III), Ga(III), entre outros, têm sido investigados quanto à sua atividade antineoplásica, mas há poucos estudos sobre complexos de In(III) como candidatos a metalofármacos e radiometalofármacos antitumorais.
1.3.1. Estudos envolvendo complexos de In(III) como agentes terapêuticos para neoplasias e infecções microbianas
Para atender às finalidades da terapia medicamentosa, o primeiro estudo com In(III) foi realizado apenas no início da década de 1970 em experimentos com elementos do grupo 13 da tabela periódica (Al, Ga, In e Tl) que investigavam suas toxicidades e se seus
27 J.F. Ward. Prog. Nucleic Acid. Res. Mol. Biol. 1988, 35, 95-125.
28 F. Buchegger, F. Perillo-Adamer, Y.M. Dupertuis, A.B. Delaloye. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2006,
sais tinham ação antiproliferativa sobre células tumorais. Embora capaz de inibir o crescimento de tumores sólidos in vivo, nitrato de In(III) exibiu alta toxicidade para os camundongos tratados, demonstrando não ser apropriado para o desenvolvimento clínico.29
Esse estudo e os subsequentes demonstraram o efeito antitumoral de sais de Ga(III) e sua capacidade de atuarem contra a reabsorção óssea acelerada.30 Como resultado, nitrato de Ga(III) foi aprovado para tratamentos de hipercalcemia relacionada ao câncer.31 Uma limitação em seu emprego deve-se à sua tendência em sofrer hidrólise no meio fisiológico, resultando na formação de hidróxidos não-solúveis. Para contornar esses problemas, complexos de Ga(III) têm sido desenvolvidos. Encontram-se em fase clínica os agentes antitumorais tris(8-quinolato)gálio(III) e tris(maltolato)gálio(III), cujo mecanismo de ação está relacionado à inativação da metaloenzima ribonucleosídeo difosfato redutase (RDR) através da substituição de íons Fe(III) em sua estrutura por Ga(III).32
Os elementos gálio e índio têm similaridades químicas, como pertencerem ao grupo 13 da tabela periódica, possuírem estado de oxidação +3 prevalente em solução e comportarem-se como ácidos de Lewis duros segundo a classificação de Pearson. Porém, apesar de as investigações envolvendo aplicações terapêuticas para complexos de Ga(III) fornecerem resultados promissores, os estudos com compostos de In(III) ainda são pouco explorados. Além do estudo inicial realizado em 1971,29 foram encontradas apenas quatro publicações com compostos de In(III) até o ano de 2011. Esses trabalhos envolviam: (a) estudo da ação citotóxica de complexos de In(III) derivados de curcumina e diacetil curcumina frente a células de linfoma L1210;33 (b) estudo da ação antimicrobiana desses mesmos complexos frente às bactérias Staphylococcus aureus, Staphylococcus
epidermidis, Pseudomonas aeruginosa e Escerichia coli;34 (c) estudo do efeito de In(III) livre e complexado com o ácido 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano-1,4,8,11-tetraacético (TETA) frente a Mycobacterium tuberculosis;35 e (d) estudo do efeito antibacteriano de complexos de In(III) com o sideróforo enteroquelina frente a Klebsiella pneumoniae.36
29 M.M. Hart, R.H. Adamson. Proc. Natl. Acad. Sci. 1971, 68(7), 1623-1626.
30 R.P. Warrell, R.S. Bockman, C.J. Coonley, H. Staszewski. J. Clin. Invest. 1984, 73(5), 1487-1490.
31 C.R. Chitambar. Int. J. Environ. Res. Public Health 2010, 7, 2337-2361.
32 C.R. Chitambar, W.E. Antholine. Antioxid. Redox Sign. 2013, 18(8), 956-972.
33 K. Mohammadi, K.H. Thompson, B.O. Patrick, T. Storr, C. Martins, E. Polishchuk, V.G. Yuen, J.H.
McNeill, C. Orvig. J. Inorg. Biochem. 2005, 99 (11), 2217-2225.
34 S. Tajbakhsh, K. Mohammadi, I. Deilami, K. Zandi, M. Fouladvand, E. Ramedani, G. Asayesh. Afr. J.
Biotechnol. 2008, 7(21), 3832-3835.
35 S. David, V. Barros, C. Cruz, R. Delgado. FEMS Microbiol. Lett. 2005, 251, 119-124.
Desde 2011, vários trabalhos foram publicados, o que mostra um crescente interesse na investigação de compostos de In(III). Complexos contendo ftalocianinas como ligantes têm sido investigados como agentes fotossensibilizantes em terapia fotodinâmica (PDT - photodynamic therapy) de células de neuroblastoma37 e em quimioterapia fotodinâmica antimicrobiana (PACT - photodynamic antimicrobial chemotherapy) de
Escherichia coli.38 Nanopartículas de óxido de índio-estanho (ITO - indium tin oxide), amplamente utilizadas como componente das telas de cristal líquido, demonstraram capacidade de induzir danos ao DNA em células A549 de câncer de pulmão humano.39 Além disso, complexos de In(III) com arilsulfonamidas conjugadas com porfirinas foram investigadas como inibidores da enzima transmembranar anidrase carbônica IX, considerada como sendo um marcador de tumor sólido em hipóxia e um potencial alvo quimioterapêutico.40
Embora raros, estudos de complexos de In(III) que empregam bases de Schiff como ligantes também têm sido relatados. Arrowsmith e colaboradores (2011) verificaram que
bis(tiossemicarbazonas) complexadas com In(III) eram ativas frente a linhagem celular
HeLa de câncer cervical e investigaram a possibilidade de os complexos marcados com 111In serem utilizadas na obtenção de imagens por SPECT.41 Tai e colaboradores (2006) demonstraram a ação antiproliferativa de complexos de In(III) contendo o ligante 2- benzoilpiridina N(4)-ciclohexiltiossemicabazona em células HepG2 de câncer de fígado humano.42
1.3.2. Complexos de In(III) radioativos como agentes terapêuticos e de imagem
Ainda que a ação farmacológica de compostos de In(III) seja ainda pouco investigada, seus potenciais como agentes de imagem em Medicina Nuclear são bem reconhecidos. O uso de compostos de In(III) pode permitir a detecção não-invasiva, precisa e precoce, bem como o monitoramento do tratamento de uma variedade de doenças e
37 M. Neagu, C. Constantin, M. Tampa, C. Matei, A. Lupu, E. Manole, R. Ion, C. Fenga, A.M. Tsatsakis.
Oncotarget 2016, 7(43), 69718-69732.
38 O.L. Osifeko, I. Uddin, P.N. Mashazi, T. Nyokong. New J. Chem. 2016, 40, 2710-2721.
39 Y. Tabei, A. Sonoda, Y. Nakajima, V. Biju, Y. Makita, M. Horie. Metallomics 2015, 7(5), 816-827
40 J.R. Dilworth, S.I. Pascu, P.A. Waghorn, D. Vullo, S.R. Bayly, M. Christlieb, X. Sun, C.T. Supuran.
Dalton Trans. 2015, 44(11), 4859-4873.
41 R.L. Arrowsmith, P.A. Waghorn, M.W. Jones, A. Bauman, S.K. Brayshaw, Z. Hu, G. Kociok-Kohn, T.L.
Mindt, R.M. Tyrrell, S.W. Botchway, J.R. Dilworth, S.I. Pascu. Dalton Trans. 2011, 40(23), 6238-6252.
condições, como câncer, doenças neurodegenerativas e cardiovasculares, elevando as possibilidades de cura ou sobrevida de pacientes.43
Índio possui três radioisótopos que podem ser usados para imagem (111In, 113mIn e 114mIn), sendo que 111In é o mais usado. Este radioisótopo é empregado em cintilografia SPECT (single photon emission computed tomography), a qual requer um radiofármaco contendo um nuclídeo emissor de radiação γ. O radioisótopo 111In, produzido por cíclotron, decai através da captura de elétrons e emite fótons γ de energia apropriada (171 e 245 keV) para cintilografia SPECT. De fato, a radiação γ abaixo de 80 keV pode ser absorvida nos tecidos e ser pouco útil na obtenção de imagens, enquanto que a radiação γ acima de 300 keV resulta em imagens de baixa qualidade. Além disso, o radioisótopo 111In possui tempo de meia-vida de 68 h, suficiente para preparo do radiofármaco, administração ao paciente e obtenção da imagem.44
Muitos agentes de imagem baseados em 111In são usados atualmente. Por exemplo, 111In-DTPA é usado para acompanhar mudanças de fluxo e rinorréia do líquido cefalorraquidiano. 111In-pentetreotida (OctreoScan®) baseia-se em um fármaco chamado octreotida, similar a somastatina, que é marcado com 111In e usado para imagiologia de tumores neuroendócrinos que têm receptores de somastatina. Biomoléculas tais como peptídeos e anticorpos marcados com 111In também são usados para diagnóstico.45 Exemplos são os radiofármacos baseados em anticorpos monoclonais, como 111In- satumomabe pendetida (OncoScint CR/OV®), específico para tumor colo-retal e dos ovários; 111In-capromabe pendetida (ProstaScint®), específico para tumor da próstata e 111In-imciromabe pendetida (MyoScint®) que atua na detecção de áreas necrosadas no enfarte do miocárdio.46
Além de sua aplicação em agentes de imagem, o radionuclídeo 111In pode ser usado na terapia do câncer através da emissão de elétrons Auger, o que potencialmente possibilita que seus complexos sejam agentes teragnósticos. Como discutido anteriormente, elétrons Auger possuem uma curta faixa de penetração em tecidos biológicos, de forma que para resultarem em danos ao DNA e eventual morte celular, é necessário que o emissor esteja
43 (a) C.S. Cutler, H.M. Hennkens, N. Sisay, S.H. Markai, S.S. Jurisson. Chem. Rev. 2013, 113, 858-883; (b)
M.L. James, S.S. Gambhir. Physiol Rev. 2012, 92, 897-965.
44 V. Carroll, D.W. Demoin, T.J. Hoffman, S.S. Jurisson. Radiochim. Acta 2012, 100, 653-667.
45 D.E. Reichert, J.S. Lewis, C.J. Anderson. Coord. Chem. Rev. 1999, 184, 3-66.
46 (a) R. Oliveira, D. Santos, D. Ferreira, P. Coelho, F. Veiga. Rev. Bras. Cienc. Farm. 2006, 42(2), 151-165;
(b) R.E. Weiner, M.L. Thakur. Chemistry of gallium and indium radiopharmaceuticals. In: M.J. Welch, C.S. Redvanly (Eds.) Handbook of radiopharmaceuticals. West Sussex: John Wiley & Sons, 2005. 363-399.
localizados no núcleo celular. Nessa perspectiva, diversos conjugados de 111In com peptídeos e anticorpos monoclonais têm sido investigados em ensaios clínicos.47
Índio-114m (114mIn) é outro radionuclídeo emissor de elétrons Auger. Embora esse radionuclídeo metaestável seja mais conhecido em função de ser uma impureza indesejável na produção de radiofármacos de 111In,48 há um crescente interesse em avaliar a ação de compostos de 114mIn em terapia radionuclídica do câncer.49 A eficácia terapêutica de 111In e 114mIn em terapia radionuclídica, entretanto, ainda não foi alcançada.
1.4. Desenvolvimento de novos compostos antimicrobianos: o papel dos