Resposta imune contra Mycobacterium Tuberculosis

Apesar dos avanços relevantes ao longo dos últimos 20 anos sobre a compreensão em linhas gerais dos mecanismos que contribuem para a imunidade protetora em relação M. tuberculosis, ainda, permanecem entre os desafios científicos a preocupação sobre a descoberta da resposta imune vigorosa através de pesquisas clínicas e experimentais em humanos e em animais em detrimento da falha na erradicação do patógeno e da sua capacidade em permanecer na forma clínica de latência, a partir do qual pode aumentar o risco de desenvolvimento da tuberculose doença. A compreensão incompleta dos mecanismos potencialmente imunológicos que permitem a erradicação completa M. tuberculosis uma vez que a infecção tenha ocorrido, ou dos casos em que o bacilo da tuberculose permanece latente (durante latência), levando a reativação em apenas 10-15% dos indivíduos com infecção latente, ainda representam grandes obstáculos para a efetividade das vacinas de segunda geração e dos tratamentos específicos da forma latente. A visão clássica da imunidade M.

tuberculosis reconhece principalmente a participação de macrófagos e células do sistema imunitário adaptativo (linfócitos T CD4+ e T CD8+) no controle das micobactérias (Figura 3) (YOUNG et al., 2008; BOZZANO et al., 2014).

Do ponto de vista clínico, a infecção por Mtb tem mudado bastante ao longo da última década, seguindo da compreensão do sistema imunitário devido à infecção M. tuberculosis e do componente inato da resposta imune. Nos últimos anos, através do entendimento dos mecanismos de proteção imunológica, realmente se tornou claro que, além de mecanismos de adaptação, as respostas imunes inatas são recrutadas a favor e contra M. tuberculosis de acordo com o tempo em que a resposta imune reconhece precocemente o bacilo e dos eventos tardios após a entrada Mtb no organismo (Figura 3) (BOZZANO et al., 2014).

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) é considerado um parasito intracelular, sendo sua característica principal a capacidade de sobreviver dentro dos macrófagos. O bacilo de Koch é aeróbio e dá preferência para tecidos aerados. A penetração no macrófago constitui, também, um mecanismo de escape do parasita e, embora paradoxal, é útil para o hospedeiro, desde que a ausência de penetração celular da bactéria possa induzir uma forte resposta inflamatória e um excessivo dano para o hospedeiro. Dentro dos macrófagos essas bactérias podem estimular tanto os linfócitos T helper CD4+ específicos para os antígenos bacilares que se proliferam e ativam os macrófagos pela liberação das interleucinas através da expressão de antígeno associado ao complexo de histocompatibilidade (MHC classe II), como também células TCD8+ através da expressão de antígenos associados a moléculas do (MHC classe I). A ativação de células TCD4+ leva à secreção de interferon gama (IFN-γ), que ativa os macrófagos levando à produção aumentada de óxido nítrico (NO) e destruição da bactéria. As células TCD8+ participam do mecanismo de defesa através da citotoxicidade, destruindo os macrófagos infectados. No caso, Mycobacterium tuberculosis, apesar de haver imunidade protetora impedindo sua multiplicação, não existe a eliminação completa do bacilo. Por essa razão, indivíduos em uso de medicamentos imunossupressores, corticoides e usuários de fármacos anti-inflamatórias potentes, como os antagonistas do TNF-α ou mesmo pacientes portadores de doenças com depressão importante do sistema imunológico como os infectados pelo HIV podem desenvolver manifestações clínicas da tuberculose, a despeito de terem sido infectados há muito tempo e terem persistido completamente assintomáticos. O papel da resposta imune celular no controle das infecções causadas por micobactérias é bem

demonstrado pela expansão dessas infecções com o advento da AIDS (Figura 3) (MACHADO, 2004).

Portanto, a efetividade da resposta imune exige a ativação de linfócitos por antígenos específicos de linfócitos T das células CD4+ e CD8+, o recrutamento dessas células para o sítio da infecção (normalmente o pulmão) e a produção de citocinas, que têm função de ativar os macrófagos. Isto leva à inibição ou a diminuição de alguns, mas nem todos os bacilos. Os macrófagos aumentam seu citoplasma e multiplicam sua capacidade bactericida, e se acumulam em volta do foco de infecção (formam o granuloma). Estruturas imunológicas como o “granuloma” no pulmão formam-se em resposta ao antígeno persistente e da sinalização de citocinas e quimiocinas. Em 95% das pessoas infectadas pelo bacilo a infecção tuberculosa é controlada, mantendo-se o paciente assintomático (focos regressivos) (MARINO, 2007).

A infecção latente pelo Mtb pode, posteriormente, reativar e causar a tuberculose ativa. Evidências experimentais revelaram que o fator de necrose tumoral (TNF-α) desempenha um importante papel na defesa do hospedeiro contra Mtb, tanto na fase ativa como na fase crônica da infecção. A ação do TNF-α aumenta a fagocitose por macrófagos e aumenta a eliminação de micobactérias em consonância com o IFN-γ. Assim, o TNF-α é crucial no recrutamento de células inflamatórias, estimulando a aderência e a produção de quimiocinas e induzindo moléculas sobre o endotélio vascular (MARINO, 2007).

FIGURA 3: Escala temporal na infecção pelo Mycobacterium tuberculosis. Os bacilos que atingem os alvéolos

pulmonares são fagocitados por macrófagos, que são células efetoras do sistema imunitário adaptativo no controle das micobactérias, mas também pode fornecer um nicho para a multiplicação bacteriana. As células dendríticas fagocita bactérias ou componente bacteriano que migram através do sistema linfático em direção ao linfonodo regional, e formam o complexo de Ghon, bem como, ativa a resposta adaptativa através de células T de primeira linhagem, em seguida, participa do controle da infecção. A ativação de células TCD4+ leva à secreção de IFN-γ, que ativa os macrófagos levando à produção aumentada de óxido nítrico e destruição da bactéria. Quando a resposta de células T é insuficiente para controlar a infecção inicial, os sintomas clínicos da tuberculose se desenvolve dentro de mais ou menos 1 ano, na forma de doença progressiva primária. A maioria dos indivíduos desenvolve uma resposta às células T na ausência de quaisquer sintomas clínicos, que é definida como uma infecção latente e acarreta um risco de doença secundária devido à reinfecção subsequente ou reativação da infecção inicial. Estudos de autópsia mostram que a infecção latente é frequentemente associada com a persistência de bacterias viáveis que podem persistir dentro de granulomas, estruturas imunológicas que funcionam de modo a conter a propagação bacteriana. Na TB pulmonar em adultos, a quebra de granulomas nos pulmões promove a replicação de micobactérias, a libertação dessas bactérias nas vias aéreas e eficaz para transmissão através de aerossóis respiratórios. A transmissão é aumentada pela destruição do tecido pulmonar, que é mediada pelas mesmas células imunes que são cruciais para a proteção durante as fases iniciais da infecção. FONTE: Adaptado de: Young D, Stark J, Kirschner, D. Revista Nature, 2008.