As citocinas constituem o principal fator envolvido na comunicação entre células T, macrófagos e outras células do sistema imune durante o curso da resposta imune a antígenos e agentes infecciosos. Diversos estudos com clones de células T helper (Th) de camundongos e de humanos mostraram a existência de duas subpopulações diferentes de células T que foram divididas em células T helper do tipo 1 (Th1) e T helper do tipo 2 (Th2), conforme a função e padrões diferenciais de produção de citocinas (BELARDELLI, 1995).
A resposta imune Th1 é geralmente associada com a produção de IgG2 e o desenvolvimento da imunidade celular. A resposta Th2 está associada à produção de IgE, eosinófilos e mastócitos. Derivadas de células Th1, as citocinas interferon gama (IFN-γ), interleucina 2 (IL-2) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) favorecem a ativação de macrófagos, enquanto que citocinas Th2 como interleucina 4 (IL-4) e interleucina 10 (IL-10) exibem atividade supressora sobre a função dessas células. Um fator chave na diferenciação da resposta imune para o tipo Th1 é a produção de interleucina 12 (IL-12), uma citocina produzida principalmente por macrófagos. As citocinas produzidas por células Th1 e Th2 podem regular-se mutuamente, sendo exemplo disto o IFN-γ produzido por células Th1, que pode aumentar a produção de IL-12 e inibir a proliferação de células Th2 bem como a produção de lL-10, enquanto que as citocinas Th2 são capazes de inibir a síntese de citocinas produzidas por células Th1 (BELARDELLI, 1995).
Como C. neoformans é ubíquo na natureza pode-se considerar que a incidência da criptococose é ainda relativamente baixa. Tal fato implica que muitas pessoas provavelmente são expostas ao fungo, mas não desenvolvem os sintomas. Essa observação sugere que no hospedeiro hígido um ou mais componentes do sistema imune pulmonar tem função protetora contra a infecção (WOZNIAK; VYAS; LEVITZ, 2006).
A integridade da defesa hospedeira é fundamental na criptococose, assim, a elevada susceptibilidade à infecção de indivíduos com AIDS evidencia a importância da imunidade mediada por células (IMC). Nesses pacientes ocorre uma redução progressiva da imunidade celular devido à diminuição ou alteração do funcionamento de linfócitos T levando à disfunção do sistema linfocítico-fagocitário e
favorecendo o aparecimento de infecções fúngicas oportunistas (MITCHELL; PERFECT, 1995).
Durante o inicio do processo de infecção por C. neoformans, as células T produzem citocinas ativadoras de macrófagos com formação de granuloma e destruição do fungo intracelular (FELDMESSER; KRESS; CASADEVALL, 2001). Nos indivíduos com a imunidade celular debilitada, o fungo multiplica intracelularmente podendo lisar o macrófago e então infectar outros fagócitos, aumentando o crescimento fúngico. C. neoformans também é capaz de crescer extracelularmente escapando da fagocitose por meio da produção de fatores específicos que bloqueiam a sua adesão e internalização pela célula fagocítica, incapacitando o reconhecimento e o desenvolvimento da resposta imune do hospedeiro (DEL POETA, 2004).
A criptococose é iniciada no pulmão após a inalação de células leveduriformes. As células fúngicas que não são expelidas pelo epitélio respiratório, podem penetrar nos alvéolos (MITCHELL; PERFECT, 1995). No espaço alveolar, os microrganismos são inicialmente confrontados pelos macrófagos alveolares (AMФ) (CHEN et al., 2008; MITCHELL; PERFECT, 1995). Se a infecção ativa vai prosseguir depende da competência das células de defesa do hospedeiro bem como do número e da virulência da célula fúngica (MITCHELL; PERFECT, 1995). Os AMФ com o fungo interiorizado possuem atividade apresentadora de antígeno e produzem citocinas pró-inflamatórias que podem controlar a infecção (WOZNIAK; VYAS; LEVITZ, 2006).
As células dendríticas (DCs) são um grupo heterogêneo de células apresentadoras de antígenos (APCs), importantes na ativação do sistema imune inato e adquirido. Elas apresentam os antígenos estranhos às células T no tecido linfóide, iniciando uma resposta imune adaptativa contra estes. Estudos mostraram que as DCs pulmonares são capazes de fagocitar C. neoformans in vivo e iniciar uma resposta imune adaptativa anticriptococócica. Neutrófilos também são capazes de fagocitar o fungo (WOZNIAK; VYAS; LEVITZ, 2006).
A indução da produção de citocinas pró-inflamatórias que recrutam e ativam leucócitos para inibir e matar as células fúngicas é fundamental para uma resposta imune mediada por células que protege o hospedeiro de infecções causadas por fungos. Vários estudos demonstraram que a IL-12 é uma citocina importante na defesa do hospedeiro contra C. neoformans por induzir a produção de IFN-γ. O IFN-
γ estimula a atividade anticriptococócica de macrófagos (RETINI et al., 2001). De fato, há evidências que respostas polarizadas Th1 são mais protetoras que respostas polarizadas Th2, no entanto, o equilíbrio entre ambos os tipos de resposta é importante para evitar danos ao hospedeiro (ZARAGOZA, et al., 2007).
A formação do granuloma foi descrito como a reação tecidual clássica da criptococose nos casos em que a inflamação se desenvolve. Células gigantes com múltiplas leveduras intracelulares foram descritas em vários casos indicando que o fungo pode persistir em ambos espaços intracelular e extracelular (CASADEVALL; PERFECT, 1998).
A cápsula e talvez outros componentes da levedura são capazes de modular e subverter a resposta imune do hospedeiro (MANSOUR et al., 2004). O GXM da cápsula fúngica afeta diversos parâmetros da resposta imune capazes de promover a persistência do fungo no interior do hospedeiro. Os principais aspectos afetados são as funções dos macrófagos (inibição da fagocitose e da apresentação de antígenos), de células T (modulação da secreção de citocinas) e interferência com a migração leucocitária (LARSEN et al., 2005a). A cápsula do C. neoformans também inibe a fagocitose do fungo por DCs e neutrófilos e inibe a internalização do fungo por células endoteliais (DEL POETA, 2004).
C. neoformans encapsulado promove a secreção de IL-10 por monócitos
humanos, e em contraste, este parece suprimir a secreção de IL-12. Este fenômeno pode estar associado com a habilidade de C. neoformans encapsulado suprimir a resposta Th1, por meio da supressão de IL-12, inibindo consequentemente a produção de IFN-γ (RETINI et al., 2001).
A atividade anti-Cryptococcus exercida pelas células do sistema imune também parece ser dependente de outros mediadores solúveis além das citocinas. A produção de óxido-nítrico (NO) por leucócitos humanos possui um papel importante na defesa contra diversas infecções, por apresentar ação microbicida (RIVERA et al., 2002). O NO é um radical livre ubíquo, gasoso, produzido por ação de uma família de enzimas denominadas de óxido nítrico sintases (NOS) a partir do aminoácido L-arginina que produz NO e L-citrulina. O NO é produzido por uma ampla variedade de tipos celulares que incluem células epiteliais, nervosas, endoteliais e inflamatórias. Existem três isoformas de NOS. Duas delas são denominadas constitutivas, sendo uma forma encontrada nas células neuronais e outra nas células endoteliais. A terceira isoforma é a NOS induzível (iNOS), que
pode ser encontrada em quase todos os tipos celulares após estimulação (FILHO; ZILBERSTEIN, 2000). Citocinas pró-inflamatórias como TNFα, IL-1β ou IFN-γ e produtos microbianos como o LPS, estimulam as iNOS a produz NO (CERQUEIRA; YOSHIDA, 2002).