Fonte: MS, 2008: 49 (tomando por base adaptação de GUYATT G e RENNIE D Diretrizes para Utilização de Literatura Médica – Fundamentos para a Prática Clínica da Medicina Baseada em Evidências Edit.
Anexo 5 Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET nos Linfomas
Referência (Autor,
data), País Instituição Recomendações
BC Cancer Agency, 2009
Canadá
British Columbia Cancer Agency
Foco no manuseio clinico dos Linfomas Hodgkin. Não recomenda uso do PET no estadiamento.
Recomenda uso da PET no monitoramento do tratamento, após 2 ciclos de quimioterapia (QT): em caso de PET negativa, completa-se 4 ciclos de QT; se PET positiva, indica radioterapia da doença residual Hoppe et al, 2009 EUA NCCN National Comprehensive Cancer Network
Recomenda o uso da PET para o estadiamento inicial de pacientes com linfomas, incluindo HL, e para avaliação de massa residual ao fim do tratamento. Também recomenda o uso da PET para definir a extensão da doença, especialmente se TC é equívoca (a PET pode aumentar o estadio de pacientes de 1 para 2. O uso integrado de PET-TC ou PET seguido de TC é recomendado (PET-TC é preferido). O diagnóstico com TC separadamente não é necessário, caso se tenha PET-TC. Decisões de manuseio não devem ser baseadas unicamente na PET.
Em casos de PET positiva em que já foi identificada a doença, ou ainda se locais PET positivos são inconsistentes com a apresentação usual da HL, a avaliação clínica ou histopatológica é recomendada.
• Estádio IA para IIA (com doença favorável) - todos os pacientes com PET positiva ou com doença progressiva devem ser avaliados para recaída ou doença progressiva, neste caso a biópsia é recomendada antes do tratamento inicial.
• Estadio I para II (sem doença favorável) - para resposta parcial com PET positivo ou doença progressiva, a biópsia é recomendada antes do início do tratamento para doença progressiva.
• Estadio III para IV(doença avançada) - somente pacientes que tiveram PET positivo ao final da quimioterapia deverão receber irradiação.
• Os resultados preliminares de estudos mostram uma progressão livre de doença de 96% em casos PET negativos e 86% para pacientes PET positivos, sugerindo que RT consolidada pode ser omitida em casos PET negativos que foram tratados com BEACOPP, sem aumento do risco de recaída ou progressão. Um maior seguimento dos pacientes - necessário para confirmar estes resultados preliminares.
• Seguimento após tratamento completo: a PET não é recomendada como monitoramento de rotina devido ao risco de falso-positivos. Podoloff, 2009
EUA
NCCN Task Force Report: PET/CT Imaging
Envolve recomendações relativas à PET e PET-TC, com FDG, para uso em vários cânceres, inclusive linfomas Metodologia de elaboração baseada Painel de especialistas, com 24 profissionais entre radiologistas e oncologistas. Uso da PET nos linfomas encontra-se recomendado nas seguintes situações:
• Estadiamento
• como base de acompanhamento para linfomas potencialmente curáveis (LH, LNH difuso de células-B) • como base para avaliação de resposta ao tratamento
• para afastar doença sistêmica e linfomas localizados com base nas modalidades de IC (isto é, estadiamento inicial de LH, LH, DLBCL, linfoma folicular, linfoma das células do manto)
• para avaliar suspeita de transformação • Avaliação de Massa Residual
• Ao final da terapia, PET positiva associa-se a baixa sobrevida livre de doença
• Devido aos falsos positivos, biópsia é necessária para intervenções terapêutica agressivas. • Avaliação da Resposta ao tratamento
• Papel limitado, se TC normal
• PET pode ser incorporada como um critério de resposta ao tratamento nos casos de LH e LNH agressivos. • Para direcionar biópsia, em locais suspeitos por concentrar captação (SUV aumentado)
Ressalta que, embora uso da PET possa aumentar estádio de pequena proporção de pacientes, raramente esta mudança resulta em alteração da terapia. Zelenetz et al, 2009 EUA NCCN National Comprehensive Cancer Network
Recomenda uso da PET no estadiamento, re-estadiamento e seguimento de pacientes com NHL.
Refere que a PET não deve usada de forma isolada no estadiamento, porque detecta locais de doença adicional com modificação no estadio clínico em somente 15-20% dos pacientes. Ela deve usada em conjunto com a TC. Sistemas integrados PET-TC possuem vantagens em relação às mesmas tecnologias usadas sozinhas.
A PET traz informação no estadiamento inicial, onde o aumento do estadio resulta em alteração da terapia em cerca de 9% dos casos, e para avaliação resposta após a terapia, porque permite distinguir lesões fibróticas residuais de massas com tumor viável.
2008 Reino Unido
Board Painel de especialistas (radiologistas, medicina nuclear , oncologistas e pediatras); não há outros detalhes sobre a metodologia.
Protocolo afirma que a FDG-PET vem sendo rotineiramente utilizada nos cuidados aos pacientes com LH, podendo ser útil e alterar significativamente seu manuseio. Refere que inúmeros estudos mostram uma sensibilidade e especificidades aumentadas da tecnologia em comparação com imagem convencional (TC/MRI).
Quando realizada no estadiamento e pós-tratamento, a PET-TC permite uma avaliação mais acurada da resposta à terapia. Dados também demonstram que a PET é um bom preditor prognóstico após terapia inicial da sobrevida livre de progressão da doença.
Como existe bastante preocupação sobre malignidades secundárias tardias em crianças que recebem radioterapia para LH, o uso da PET-TC com FDG pode permitir reduzir a carga de tratamento naqueles com boa resposta à quimioterapia; contrariamente, a intensificação precoce do tratamento pode ser beneficia naqueles que respondem insatisfatoriamente. Faz as seguintes recomendações para uso da PET TC em crianças:
• Pré-tratamento: LH (para participantes ou não de trials) e LNH com localização primária ou metastática não usual;
• Avaliação de resposta ao tratamento: LH (como parte do protocolo Euro-NET, para crianças (para participantes ou não de trials) e lNH com resposta insuficiente na avaliação pelos métodos convencionais
• Avaliação de massas residuais: LH
O protocolo se detém ainda em questões específicas quanto à preparação e planejamento do exame na criança. BC Cancer Agency,
2007 Canadá
British Columbia Cancer Agency
Foco no manuseio clínico dos Linfomas não Hodgkin. Não recomenda uso do PET no estadiamento.
Recomenda o uso da PET para monitoramento do tratamento em LNH de tipo histológico agressivos.
Estadios limitados (estádios 1 e 2 confinado a ≤ 3 sítios ganglionares adjacentes, ou com sintomas B ou sem massas volumosas) - após 3 ciclos de QT (CHOP+rituximabe), se PET positiva ou indeterminada, radioterapia; se PET negativa, completar mais um ciclo de QT, após 2 ciclos de quimioterapia (QT): PET negativa, completa 4 ciclos QT; PET positiva, indicada radioterapia da doença residual
Estadios avançados (estádio 2 comprometendo > 4 regiões ganglionares adjacentes, estádios 3 e 4, ou sintomas B, ou massas volumosas >10cm) – após 6 ciclos de QT (CHOP+rituximabe), TC e biópsia ou outros testes; regressão completa, nenhuma terapia; se massa residual >2cm, PET; se PET negativa, nenhuma terapia; se PET positiva, radioterapia ou biópsia para indicar outros tratamentos
BC Cancer Agency, 2007
Canadá
British Columbia Cancer Agency
Foco nas indicações da PET, em diversas neoplasias pediátricas, incluindo linfomas. Recomenda a PET para:
• estadiamento inicial para determinação da extensão da doença • determinação da resposta a quimio ou radioterapia (RT)
• monitoramente pós terapia para LNH agressivos em estádios avançados e LH com doença residual à TC ou massas volumosas iniciais. • planejamento da duração da quimioterapia em LH e LNH
• planejamento da duração e tipo de tratamento para estádios limitados de linfomas de histologia agressivos BC Cancer Agency,
2007 Canadá
British Columbia Cancer Agency
Foco nas indicações da PET, em diversas neoplasias, incluindo linfomas, para população adulta Recomenda a PET para:
• planejamento da duração da quimioterapia em LH em estadios limitados (Ia e IIa, sem massas volumosas)
• planejamento da duração e tipo de tratamento para linfomas de histologia agressiva (linfoma difuso de células B, linfoma de células do manto ou de células T periféricas), em estádios limitados (Ia e IIa, sem massas volumosas)
• monitoramente pós terapia para LNH agressivos (células B gigante, primariamente de mediastino) e LH com doença residual à TC ou massas volumosas iniciais (≥10cm) para avaliar necessitam de RT. Cheson et al, 2007 Alemanhã International Harmonization Project, German Competence Network Malignant Lymphoma
Tem como foco a avaliação de resposta terapêutica nos linfomas.
Atualiza protocolo de 1999, do International Working Group, constituído como parte do International Harmonization Project conduzido pela German Competence Network Malignant Lymphoma, visto as mudanças na prática clínica decorrentes do uso de tecnologias como PET, exames imunoquímicos (IHC) e citometria de fluxo.
Especificamente em relação ao uso de PET ou PET/TC recomenda: ANTES DO TRATAMENTO:
• PET é recomendada para pacientes com linfomas potencialmente curáveis (linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B e linfoma de Hodgkin) para melhor delinear a extensão da doença.
• PET não é recomendada para pacientes com linfomas incuráveis antes do tratamento, exceto como parte de trials onde a velocidade de resposta seja um end point. PÒS-TRATAMENTO:
• PET é essencial na DLBCL e LH porque uma resposta completa é necessária para o resultado de cura.
• Estudos demonstraram que PET realizada após 1 a 4 ciclos de quimioterapia prediz resultados terapêuticos, porém esses dados não alteram o tratamento. RE ESTADIAMENTO
Dados correntes são inadequados para recomendar uso rotineiro da PET no re-estadiamento (alerta para falso-positivos)
Momento do exame PET após o tratamento - Mudanças inflamatórias pós terapia persistem por até 2 semanas após a quimioterapia e por 2 a 3 meses ou mais após quimioterapia com máxima radiação ou radioterapia.PET não deve ser realizada até 3 semanas e preferencialmente 6 a 8 semanas após o fim da terapia.
REVISÃO DO CRITÉRIO DE RESPOSTA COM PET Sugere-se os seguintes critérios revisados após exame PET: • Remissão completa
• Remissão parcial • Doença estável
• Doença recidivante (após obtenção de remissão completa)/Doença progressiva (após remissão parcial ou doença estável) • Avaliação de Follow-up Juweid et al, 2006 EUA Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma.
Traz os resultados do International Harmonization Project, estabelecido pela Competence Network Malignant Lymphoma e American Society of Clinical Oncology com o objetivo de desenvolver guidelines para a realização e interpretação da PET na avaliação do tratamento dos linfomas, assegurar a confiabilidade do método no contexto da prática e em estudos clínicos e identificar abordagens aceitáveis de imagens PET para acomodar avanços na tecnologia e a rápida disseminação da PET-TC.
A metodologia incluiu uma revisão de literatura e um painel de especialistas (hematologistas/oncologistas, radiologistas, físicos e especialistas em medicina nuclear), utilizando se de técnica de consenso presencial
Suas recomendações incluem:
• Uso da PET para monitoramento do tratamento dos linfomas durante a quimioterapia apenas deve ser feito como parte de estudos clínicos ou de um registro prospectivo. Isso deve facilitar a comparabilidade entre estudos PET e contribuir para uma melhor compreensão do papel da tecnologia no manuseio do linfoma.
• PET é util na avaliação da resposta ao tratamento – sua sensibilidade e especificidade na detecção de doença residual, tanto no LH quanto LNH, ajuda a distinguir tumor viável de necrose ou fibrose aparecendo como massas residuais.
• PET pré-tratamento não é obrigatória para avaliação de resposta terapêutica em linfomas usualmente são ávidos por FDG: LH, DLBCL, linfoma folicular e linfoma de células do manto. Entretanto, seu uso é encorajado porque pode facilitar a interpretação do exame.
• PET pré-tratamento é mandatória para tumores que possuem avidez por FDG variável, como outros LNH agressivos diferentes do DLBCL (como linfomas de células T), e para todos os subtipos de LNH indolentes.
• Para minimizar interferência do processo inflamatório pós-terapia, PET deve ser realizada após, pelo menos, 3 semanas – preferencialmente 6-8 semanas – após quimioterapia/quimioimunoterapia e 8 a 12 semanas após radioterapia ou quimioradioterapia.
• Avaliação visual é considerada adequada para interpretar os achados PET na avaliação de resposta pós-tratamento. No caso de pequenas massas residuais ou de linfonodos de tamanho normal (i.e, ≤1 X 1 cm de diâmetro), apenas devem ser consideradas positivas se a atividade é bem superior a dos tecidos adjacentes.
• Critérios específicos para definição de positividade no fígado, baço, pulmão e medula óssea são também propostos. Intracorp, 2005
EUA
Intracorp Center for Clinical Outcomes and Guidelines/CIGMA
Guideline sobre o diagnóstico e estadiamento dos LNH.
Não há detalhes sobre a metodologia utilizada para elaboração do consenso.
O protocolo lista nove testes diagnósticos para a serem usados no processo de diagnóstico e estadiamento dos linfomas: biópsia de linfonodo, biópsia bilateral de medula óssea, linfangiografia, TC, raios-X de tórax, MRI, punção lombar, laparotomia, testes sanguíneos.
Não considera que PET tenha seu uso estabelecido para essas indicações, recomendando que seu uso seja definido caso a caso, em função do quadro clínico e resultados das demais provas.
NG ET al, 2005 EUA
American College of Radiology (ACR).
Foco no seguimento clínico dos linfomas Hodgkin.
Para obtenção de consenso, foi utilizada uma técnica Delphi modificada nos moldes do descrito acima. Incluiu as seguintes subpopulações de referência:
• Adolescente/adulto jovem, homem ou mulher, assintomático, LH IIA supradiafragmático, tratado com combinação de radio e quimioterapia; • Adolescente/adulto jovem, homem ou mulher, assintomático, LH IIA subdiafragmático, tratado com combinação de radio e quimioterapia. Nenhum consenso foi obtido sobre a adequação do uso da PET nessas condições.
Wolkov et al, 2005. EUA
American College of Radiology (ACR).
Foco no estadiamento dos linfomas Hodgkin.
Para obtenção de consenso, foi utilizada uma técnica Delphi modificada. Um painel de especialistas selecionou condições clínicas, desagregando-as em termos de populações de pacientes antes de conduzir pesquisa de literatura. Após divulgação e discussão dos resultados desta pesquisa, realizou-se uma votação usando um sistema de escores de 1-9 (do menos ao mais apropriado exame diagnóstico ou procedimento terapêutico); concordância de 80% foi considerada consenso.
• Criança com linfoma estadio IIA NSHD provado por biópsia apresentando linfonodos cervicais e doença mediastinal na radiografia torácica;
• Adulto jovem, homem, com linfoma estadio IIIB NSHD, com doença mediastinal volumosa na radiografia torácica e três gânglios para-aórticos na TC pélvico-abdominal, entre L2-L4, medindo 1-1,5cm;
• Adulto jovem, homem, com doença mediastinal volumosa na radiografia torácica, linfoma estadio IA NSHD provado por biópsia; • Adulto jovem, homem, com linfoma estadio IA LPHD provado por biópsia, apresentação cervical alta;
• Adulto jovem, homem, com linfoma estadio IA NSHD provado por biópsia, apresentação axilar;
• Idoso, independente do gênero, com linfoma estádio IIIA MCHD, com um gânglio supraclavicular e nódulo único, retroperitoneal, de 2cm ao nível de L2.
• Adulto jovem, homem, com linfoma estadio IIA NSHD provado por biópsia, com nódulos inguinal e femural esquerdos e um nódulo ilíaco externo de 2cm a TC pélvica;
• Criança, sexo feminino, com linfoma estadio IIA MCHD provado por biópsia, apresentando adenopatia supraclavicular esquerda e massa mediastinal não volumosa na radiografia torácica;
• Adulto jovem, homem, com linfoma IIA NSHD inicialmente supradiafragmático com uma aparente recidiva ganglionar pélvica após irradiação linfóide subtotal;
• Adulto jovem, homem, com linfoma IIIA NSHD inicialmente supradiafragmático, tratado com quimioterapia (ABVD) apenas e apresentando aparente recorrência cervical. Para todos os casos, em uma escala de 1-9, o grau de adequação do uso da PET foi avaliado em 8 (respectivamente, TC =9; cintigrafia com gálio=4 MRI=2; cintigrafia óssea=2) Bourguet P et a, 2003 França French National Federation of Cancer Centres
Guidelines elaboradas pelo Comitê de Imagem-PET, da French National Federation of Cancer Centres (FNCLCC) e French Society for Biophysics and Nuclear Medicine.
A partir de uma revisão das evidências científicas disponíveis (bem extensa e completa, ainda que não se possa afirmar que feita em uma base sistemática), um grupo multidisciplinar convocado pelos órgãos citado desenvolveu um conjunto de padrões e recomendações acerca do papel e indicações da PET com FDG em oncologia, incluindo entre suas aplicações o uso nos linfomas. As evidências obtidas, classificadas em A, B, C e D, permitiam classificar a utilização em três categorias: (1) Padrão (Standards) – procedimentos/tratamentos
considerados benéficos (ou contrariamente inapropriados ou danosos) decididos de forma unânime à luz da melhor evidencia disponível (no caso da PET, identifica situações clínicas onde existem indicações fortes para uma aplicação específica); (2) Opcional - procedimentos/tratamentos considerados benéficos (ou contrariamente inapropriados ou danosos) decididos por maioria à luz da melhor evidencia disponível; (3) Recomendações – informação adicional para definir entre as alternativas disponíveis hierarquizadas por critérios explícitos (sobrevida, toxicidade, etc), com uma indicação do nível de evidência.
Especificamente no caso da PET nos linfomas, o guideline define que:
• Indicações presentes no licenciamento do produto na França – estadiamento inicial, avaliação do tratamento e pesquisa de lesão residual;
• Standard – estadiamento inicial e como complemento à IC no LH, LNH de alto grau e LNH foliculares (nível de evidência B2); diagnóstico de lesão residual (nível de evidência B2) • Necessidade de maiores estudos – avaliação precoce da resposta ao tratamento (nível de evidência D)
Burnet et al, 2002 Inglaterra
British Committee for Standards in Haematology (BCSH)
Foco no manejo clínico de pacientes com LNH.
Metodologia não é detalhada, mas o documento informa que as bases de evidências foram apresentadas em reunião aberta no Royal College of Patologists representados por 120 médicos, em Novembro de 2000. Os conteúdos foram revistos por 40 hematologistas, oncologistas e histopatologistas e sugestões relevantes foram incorporadas. O projeto final foi aprovado pela BCSH da Sociedade Britânica de Hematologia e do Comitê Misto de Oncologia Clínica do Royal College of Physicians e a Associação de Médicos do Câncer.
O guideline menciona o uso da PET somente na seção sobre estudos funcionais de massas residuais, destacando que a cintigrafia com Gálio-67 tem utilidade relativa nesta situação e que uma massa residual em paciente sintomático é uma indicação reconhecida no momento para o uso da PET..
Reske et al, 2000 Alemanha 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference
Foco no uso clínico da FDG-PET em Oncologia, incluindo os linfomas entre suas indicações
Consenso de especialistas precedido de busca sistemática na literatura médica. Utilizou-se um questionário de 24 itens, baseado nos critérios MBE e 533 papers foram selecionados por um painel interdisciplinar de 58 especialistas de oncologia, radiologia e medicina nuclear.
O uso clínico foi julgado baseado no seguinte esquema: (1a) Uso clínico estabelecido; (1b) Uso clínico provável; (2) Útil em casos individualizados; (3) Não avaliado devido a dados incompletos ou perda; (4-) Uso clínico raro. Do total, 122 referências contendo 7.092 pacientes preencheram totalmente os critérios MBE.
Nos linfomas, o uso da FDG-PET foi considerado como com indicação clínica estabelecida (evidências 1a e 1b), sendo recomendado em: • Diferenciar benignidade de malignidade em massas residuais, após quimioterapia
• Estadiamento de linfoma maligno.
• Controle da efetividade de quimio e radioterapia no LH e LNH de alto grau.