RESULTADOS

As Tabelas 4 a 8 apresentam os dados dos pacientes e os principais resultados referentes à força e função muscular, condicionamento aeróbio, qualidade de vida e enzimas musculares antes e após o protocolo de treinamento.

Paciente 1

Paciente do sexo masculino, 50 anos, branco, com o diagnóstico de PM há quatro anos (Tabela 4). Na ocasião, recebeu pulsoterapia de metilprednisolona 1g por três dias por fraqueza muscular intensa. Posteriormente, foi mantido prednisona 1mg/kg/dia e iniciado metotrexato 15 mg/semana, sem controle da doença, sendo aumentado a dose do metotrexato para 25 mg/semana e associado azatioprina. Ao iniciar o protocolo, fazia uso de azatioprina 2 mg/kg/dia, metotrexato 25 mg/semana e prednisona 0,3 mg/kg/dia há 6 meses, mantendo valores elevados de CPK (673 – 707 UI/L), porém, com aldolase normal (4,4 – 5,7 UI/L) e evoluía com perda progressiva de força muscular.

Após o treinamento físico, o paciente apresentou aumento de 11,4% na força muscular avaliada pelo teste de 1-RM no leg-press, no entanto, não houve aumento da força do bench-press e do handgrip. Na avaliação funcional, houve melhora de 10% no desempenho do timed-stands test e redução de 2,6% no tempo do teste timed up-and-go (Tabela 5).

O paciente evoluiu com uma grande melhora no desempenho cardiorrespiratório. O tempo até a exaustão aumentou de 7 para 19 min (171,4%). Além disso, o tempo para atingir o LAV e o PCR aumentou, respectivamente, 260% e 91,7%. A reserva cronotrópica aumentou 5,8% e, na avaliação da recuperação da FC, houve um aumentou de 87,5% e de 57,1% no delta de recuperação da FC no primeiro e segundo minutos, respectivamente. Por outro lado, o VO2max permaneceu estável (Tabela 6).

Houve melhora significativa dos domínios avaliados pelo SF36, com aumento de 100% na função física, 34,4% no resumo do componente físico, e 50,1% no componente mental. Em contrapartida, o HAQ apresentou queda discreta (-6,67%) (Tabela 7).

O paciente frequentou 87,5% das sessões de treinamento físico. Nas avaliações clínicas, nenhuma lesão ósteo-articular, dor muscular persistente ou qualquer outro evento adverso foi observado durante o protocolo. Além disso, o nível sérico de CPK diminuiu de 707 UI/L para 472 UI/L, e o de aldolase permaneceu estável (5,7 para 6,0 UI/L) (Tabela 8).

Paciente 2

Paciente do sexo feminino, 45 anos, branca, com diagnóstico de PM há seis anos (Tabela 4). Ao diagnóstico, recebeu pulsoterapia de metilprednisolona 1g por três dias, seguido de prednisona 1mg/kg/dia. Foi iniciado metotrexato 25 mg/semana e, posteriormente, associado azatioprina (3mg/kg/dia) e ciclosporina (2mg/kg/dia), por manter doença em atividade. Apresentou

toxicidade hepática ao metotrexato que foi então suspenso, permanecendo com os outros dois imunossupressores e prednisona em dose decrescente, até esta ser suspensa por estabilidade da força muscular. Após 2 anos sem glicocorticoides, a paciente voltou a apresentar atividade da doença, mas recusou o tratamento com prednisona, sendo então aumentada a dose de ciclosporina para 3mg/Kg/dia. Evoluiu com piora da função renal e aumento dos níveis pressóricos atribuídos a Ciclosporina que precisou ser retirada do esquema terapêutico. No início do protocolo, vinha em uso de Azatioprina 3mg/Kg/d, evoluindo nos últimos meses com perda progressiva de força muscular e mantendo valores de CPK (374 – 955 UI/L) e aldolase (5,9 – 9,7 UI/L) elevados.

Após o programa de exercício físico, houve um aumento de 9,1% na força muscular do leg-press e de 8,1% no handgrip, entretanto, houve redução de 20% no bench-press. Também não apresentou melhora no desempenho dos testes funcionais (Tabela 5).

Na avaliação cardiorrespiratória, apresentou aumento do tempo até exaustão de 11,1% e do VO2max de 19,6%, passando de 19,4 para 23,2 mL/kg/min. Os tempos até o LAV e o PCR aumentaram em 20% e 6,7%, respectivamente. A reserva cronotrópica apresentou uma pequena redução (3%), porém a FC de recuperação melhorou significativamente tanto no primeiro (37%) quanto no segundo minutos (31,4%) após o término do teste máximo (Tabela 6).

Nos escores do SF36, foi observada uma marcante melhora no resumo do componente mental (67%) e no componente de função física (14,2%), porém

houve uma queda de 4,5% no resumo do componente físico. Por outro lado, houve melhora significativa do HAQ, que apresentou queda de -26,3% (Tabela 7).

A paciente frequentou 66,7% das sessões de treinamento físico e não apresentou nenhuma intercorrência ou evento adverso relacionado ao protocolo de treinamento. Os níveis séricos de CPK e de aldolase tiveram apenas pequenas alterações (955 para 891 UI/L, e 9,7 para 8,9 UI/L, respectivamente) (Tabela 8).

Paciente 3

Paciente do sexo masculino, 30 anos, branco, com diagnóstico de PM há quatro anos. Iniciou o tratamento com prednisona 1mg/kg/dia e metotrexato 25mg/semana. Durante a redução da dose de glicocorticoide, o paciente apresentou piora clínica, com aumento da fraqueza muscular e dos níveis séricos de enzimas musculares, com necessidade de pulsoterapia de metilprednisolona 1g por 3 dias e da associação de azatioprina (3mg/kg/dia) ao esquema terapêutico. Posteriormente, devido à atividade da doença, foi associado ainda ciclosporina (3mg/kg/dia). Durante o estudo, o paciente estava em uso dos três imunossupressores, além de prednisona 0,5 mg/kg/dia, e mantinha enzimas musculares elevadas (CPK de 468 - 892 UI/L e aldolase de 14,0 – 21,7 UI/L), além de estar evoluindo com piora progressiva da força muscular.

Após 12 semanas de treinamento físico, apresentou aumento da força muscular em todos os testes avaliados, sendo de 4,2% no leg-press, 8% no

bench-press e 33,3% no handgrip. O paciente também apresentou melhora

funcional nos testes timed-stands (6,3%) e timed up-and-go (13,5%) (Tabela 5).

Na avaliação cardiorrespiratória houve aumento no tempo até exaustão de 11 para 14,5 min (31,8%). Além disso, observamos um grande aumento do VO2máx e do tempo até atingir o LAV e o PCR (19,9%, 16,7% e 5%, respectivamente). A RC aumentou em 26,9%, enquanto que a melhora da recuperação da FC foi de 34,6% e de 32,4% no primeiro e segundo minutos, respectivamente (Tabela 6).

No SF-36, a função física aumentou 62,5% e o resumo do componente físico, 72%. Ao mesmo tempo, houve grande melhora do HAQ (-43,2%) (Tabela 7).

O paciente teve uma aderência de 83,3% às sessões de treinamento e não apresentou nenhum tipo de intercorrência ou evento adverso durante o protocolo. Além disso, os níveis séricos de CPK e aldolase permaneceram estáveis (Tabela 8).

Tabela 4. Características dos Pacientes

Paciente Sexo Doença ^Idade (anos) Tempo de doença (anos) Comorbidades ^Medicações em uso 1 M PM 50 3 HAS, DM2 AZA 150mg MTX 25mg Pred 17,5mg 2 F PM 44 7 DPRESSÃO AZA 200mg 3 M PM 30 3 NENHUM AZA 200mg MTX 25mg CP 200mg Pred 30 mg

PM, polimiosite; HAS, hipertensão arterial sistêmica; DM2, diabetes mellitus tipo 2; AZA, azatioprina; MTX, metotrexato; Pred, prednisona; CP, ciclosporina

Tabela 5. Testes de força e função muscular

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3

Testes Pré Pós Δ (%) Pré Pós Δ (%) Pré Pós Δ (%) 1RM Bench-press (Kg) 55 55 0 15 12 -20 50 54 8 1RM Leg-press (Kg) 79 88 11,4 55 60 9,1 95 99 4,2 Handgrip (Kg) 46 40,5 -12 18,5 20 8,1 22,5 30 33,3 TST (nº) 10 11 10 13 13 0 16 17 6,3 TUG (seg) 8,56 8,78 2,6 5,94 6,28 5,7 6,07 5,25 -13,5

Tabela 6. Avaliação Cardiorrespiratória

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3

Pré Pós Δ (%) Pré Pós Δ (%) Pré Pós Δ (%) VO2max (L/min) 19,4 19,6 1,0 19,4 23,2 20 24,6 29,5 19,9 Tempo até exaustão (min) 7 19 171,4 9 10 11 11 14,5 31,8

LAV (min) 2,5 9 260,0 5 6 20 6 7 16,7

PCR (min) 6 11,5 91,7 7,5 8 7 10 10,5 5

Reserva cronotrópica (bpm) 69 73 5,8 66 64 -3 52 66 26,9

RFC 1min (bpm) 8 15 87,5 27 37 37 26 35 34,6

RFC 2min (bpm) 14 22 57,1 35 46 31 34 45 32,4

LAV, limiar anaeróbio ventilatório; PCR, ponto de compensação respiratória; RFC, recuperação da frequência cardíaca

Tabela 7. Qualidade de Vida e Limitações para atividades diárias

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3

Pré Pós Δ (%) Pré Pós Δ (%) Pré Pós Δ (%) SF-36 Função Física 20 40 100 70 80 14,3 40 65 62,5

SF-36 Componente Físico 28,5 38,3 34,4 42,3 40,4 -4,5 23,7 40,8 72,2

SF-36 Componente Mental 35,5 53,6 51 24,9 41,6 67,1 61,9 62,1 0,3

HAQ 1,65 1,54 -6,67 0,76 0,52 -26,3 2,29 1,3 -43,2

SF-36, The Short Form-36 Health Survey Questionnaire; HAQ, Health Assessment Questionnaire

Tabela 8. Enzimas Musculares

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3

Pré Pós Δ (%) Pré Pós Δ (%) Pré Pós Δ (%)

CPK (UI/L) 707 472 -33,2 955 891 -6,7 671 671 0

Aldolase (UI/L) 5,7 6 5,2 9,7 8,9 -8,2 14 11,9 -15

7 DISCUSSÃO

O objetivo deste processo de doutoramento foi investigar o papel do exercício físico sobre aspectos clínicos de pacientes com PM e DM. Foram realizados dois estudos, sendo que o estudo principal avaliou, pela primeira vez, a segurança e a efetividade de um treino de força de baixa intensidade associado à oclusão vascular para estes pacientes, enquanto que, em um estudo subsequente de série de casos com uma sub-amostra de pacientes com resposta parcial ao tratamento medicamentoso, investigamos se, apesar da refratariedade ao tratamento, responderiam ao exercício físico convencional e, ainda, se seria seguro a sua realização por estes pacientes.

No primeiro estudo, foi demonstrado que o treino de força realizado com restrição do fluxo sanguíneo foi seguro, visto que nenhum paciente apresentou exacerbação da doença, elevação de CPK ou qualquer evento adverso relacionado ao mecanismo de treino durante o protocolo. Além disso, o TF-OV foi efetivo em combater diversos sintomas relacionados a estas miopatias como a fraqueza, a atrofia e a disfunção muscular, devolvendo a estes pacientes uma melhor qualidade de vida e um melhor desempenho na realização das atividades do dia-a-dia.

Na série de casos (Estudo 2) demonstramos a segurança de um programa de exercício aeróbio e de força para pacientes com PM mesmo com doença persistentemente ativa apesar do tratamento medicamentoso. Estes pacientes apresentaram ao final do treinamento melhora da capacidade aeróbia, redução

nas limitações para atividades diárias e melhora da qualidade de vida, sem provocar piora do nível das enzimas musculares.

Nossos achados estão de acordo com diversos estudos que já demonstraram a segurança e os benefícios da atividade física convencional para pacientes com PM e DM estáveis [Wiesinger et al., 1998, Alexanderson et al., 2007] ou mesmo com doença em atividade [Alexanderson et al., 2000; Varjú et al., 2003].

A inclusão do exercício físico no planejamento terapêutico dos pacientes com MII vem ganhando cada vez mais importância após alguns estudos demonstrarem que mesmo pacientes que atingem a remissão da doença com o tratamento medicamentoso desenvolvem uma disfunção muscular sustentada [Alexanderson et al., 2014]. Tal fato deve-se em grande parte a distúrbios do metabolismo aeróbio das fibras musculares secundários ao processo inflamatório, que poderiam ser minimizados com a prática de atividade física que, portanto, teria um importante papel no tratamento complementar destes pacientes [Park et al., 1994; Park et al., 1995; Okuma et al., 2007; Dastamalchi et al., 2007].

Diante destas evidências, o manejo dos pacientes com PM e DM tem mudado e, hoje, a prescrição de exercício físico para estes pacientes encontra respaldo na literatura e deve ser prescrito independente do estágio da doença. Nossos estudos trazem uma contribuição à literatura ao acrescentar dados sobre a realização de exercícios físicos por pacientes com miopatia grave, com elevação persistente de enzimas musculares apesar da terapia medicamentosa, e ainda sobre a instituição de um novo modelo de treinamento

de força realizado com oclusão vascular parcial para pacientes com PM e DM. Esta modalidade de treino de força já havia se mostrado capaz de aumentar a força e a massa muscular, além de melhorar a qualidade de vida de um paciente com MCI [Gualano et al., 2010].

Nos dois estudos observamos melhora clínica bastante significativa demonstrada pela queda expressiva no HAQ e pelo aumento em diversos parâmetros do SF-36. É conhecido que pacientes com MII evoluem com disfunção muscular sustentada, capacidade aeróbia reduzida e fadiga precoce, que prejudicam a qualidade de vida e o desempenho das atividades diárias [Alexanderson et al., 2014]. De fato, já foi demonstrado que pacientes com MII apresentam piores índices de qualidade de vida que a população normal mesmo quando estão em remissão [Ponyi et al., 2005]. Nós demonstramos que o exercício físico pode melhorar a qualidade de vida e a funcionalidade dos pacientes com PM e DM e, portanto, contribuir de forma significativa no tratamento destes indivíduos.

As melhoras observadas pelos pacientes no desempenho das atividades diárias avaliado pelo HAQ e na função física avaliada pelo SF-36 estão em concordância com a evidência de melhora paralela do desempenho nos testes funcionais (timed-up-and-go e timed-stands test) em ambos os estudos.

Outro resultado importante do primeiro estudo foi a queda do VAS tanto do médico quanto do paciente quando questionados sobre a atividade global da doença. Isso acrescenta mais um dado na avaliação da segurança do TF-OV para estes pacientes, e, juntamente com a evidência de estabilidade das enzimas musculares, minimiza a possibilidade de exacerbação da doença pelo

protocolo. Por outro lado, este dado ainda sugere que, mesmo para pacientes em remissão clínica, o exercício físico aumentou a percepção do controle da doença, o que pode ser justificado em parte pela melhora da qualidade de vida e da funcionalidade. Tal achado sinaliza para o importante papel complementar do exercício físico também para pacientes com resposta completa ao tratamento medicamentoso.

Nos dois estudos, observamos que os pacientes com PM e DM apresentam uma redução da capacidade aeróbia, evidenciada pelo VO2máx abaixo do esperado para a idade e o sexo [Herdy e Uhlendorf, 2011]. Sabe-se que a menor capacidade aeróbia está relacionada à piora da qualidade de vida e ao maior risco de morte por todas as causas [Varjú et al., 2003]. No estudo 2, após a intervenção, dois dos três pacientes aumentaram o VO2máx e o paciente 1, apesar de não ter obtido o mesmo resultado, apresentou aumento de 171% no tempo até exaustão e de 260% no tempo para atingir o limiar anaeróbio, que são outros parâmetros que também avaliam a capacidade aeróbia. Assim, a atividade física ao melhorar a capacidade aeróbia destes pacientes poderia, além de contribuir para uma melhor qualidade de vida, reduzir a mortalidade.

Com relação à força muscular, no estudo 2, os resultados foram muito heterogêneos entre os pacientes e, ainda, entre os grupos musculares avaliados de um mesmo paciente. Os três indivíduos realizaram exercícios de força para os principais grupos musculares de membros superiores e inferiores com uma intensidade de 8 a 12 RM (de acordo com a tolerância do paciente) e observamos um aumento da força global em apenas um paciente, sendo o maior percentual de ganho de força de apenas 11,4% no leg-press. Também

foi observado um melhor desempenho de musculatura de membros inferiores, já que na avaliação do bench-press apenas o paciente 3 apresentou ganho de força (8%). O pequeno ganho de força obtido pode-se dever à gravidade da doença destes pacientes que eram refratários ao tratamento medicamentoso e ao fato de estarem com doença ativa no momento da realização do protocolo de treinamento. Isto também foi sugerido em estudo de Varjú et al. (2003) em que foi comparada a força muscular de um grupo de pacientes com PM e DM ativa a outro grupo com doença estável, antes e após um treinamento de força de alta intensidade. Foi observada uma grande discrepância no ganho de força entre os grupos, sendo muito menor nos pacientes com doença em atividade, que foi de 17 ± 31%, enquanto que no grupo de pacientes com doença controlada o ganho de força foi de 37 ± 23%.

Por outro lado, no treino de força convencional, é conhecido que para se obter um aumento de força muscular significativo, a intensidade utilizada deve ser elevada (≥ 70% de 1RM) [Martin e Davies, 1984]. Sabemos que os pacientes acometidos por miopatias inflamatórias evoluem com uma marcante redução do desempenho muscular e fadiga precoce e, por isso, frequentemente apresentam dificuldades para treinar efetivamente com alta intensidade e isto também pode justificar o pequeno ganho de força muscular dos pacientes analisados no estudo 2. Assim, a busca por estratégias de treino de força que utilizam cargas mais leves e que poderiam, portanto, facilitar a execução dos exercícios por estes pacientes, faz-se necessário.

Neste contexto, o TF-OV de baixa intensidade, por já ter se mostrado capaz de aumentar a força e a massa muscular de forma semelhante a treinos de alta

intensidade [Takarada et al., 2002; Takarada et al., 2004], surgiu como uma alternativa interessante para a reabilitação destes pacientes. E, de fato, os pacientes do nosso estudo realizaram um treino de força com intensidade de apenas 30% de 1RM, associado à oclusão vascular parcial, e obtiveram um ganho de força significativo da musculatura dos membros inferiores, que foi de 19,6% no leg-press e de 25,2% no leg-extension. Concomitante ao ganho de força, demonstramos um aumento de 4,57% na área de secção transversa do músculo quadríceps destes pacientes, ou seja, ganho de massa muscular importante mesmo com um treino de força com cargas leves. Este é um achado importante visto que a atrofia muscular contribui significativamente para a disfunção muscular sustentada que estes pacientes desenvolvem. Os mecanismos que levam a atrofia muscular não estão totalmente esclarecidos, mas parece envolver desuso, uso de glicocorticoides, lesão muscular pelo processo inflamatório e falha na regeneração muscular [Loell e Lundberg 2011]. Nossos achados revelam que o TF-OV pode ser utilizado como uma estratégia terapêutica para combater a fraqueza e a atrofia muscular destes pacientes. Até o momento, os estudos indicam que o treino de força ao ser realizado com redução do fluxo sanguíneo para o músculo exercitado aumenta o estresse metabólico nas fibras musculares o que leva a um maior recrutamento de unidades motoras, síntese e liberação sistêmica de hormônios anabólicos e maior ativação de vias de síntese proteica nos miócitos [Pearson e Hussain, 2015]. Entretanto, os mecanismos fisiológicos envolvidos na resposta muscular adaptativa positiva desencadeada por este tipo de treino nos pacientes com MII precisam ser mais esclarecidos e não foram abordados neste estudo.

Os estudos apresentam ainda outras limitações. No estudo 2, a pequena casuística é a principal delas e no primeiro estudo, a falta de um grupo controle não treinado. Assim, existe a possibilidade do curso natural da doença ter influenciado os resultados do primeiro estudo, entretanto, isto é minimizado pelo curto período em que o protocolo foi realizado. Por outro lado, sabemos que a raridade da doença torna difícil o recrutamento de pacientes e a composição de grupos controles. Entretanto, futuros estudos randomizados e controlados ou, ainda, estudos com delineamento experimental intra-sujeitos são necessários para fortalecerem nossos achados. Outra limitação do segundo estudo foi não ter utilizado outros marcadores de atividade da doença, além das enzimas musculares, instituídos pelo IMACS (International Myositis

Assessment and Clinical Studies Group) e, no primeiro estudo, ter utilizado

apenas as enzimas musculares e o VAS do médico e do paciente.

Por fim, é importante salientar que o estudo que analisou os efeitos do TF-OV envolveu apenas pacientes com PM e DM crônicos e estáveis, não sendo possível generalizar nossos achados para pacientes em outros estágios da doença. Assim, no futuro, seria interessante testar a sua segurança e a sua efetividade para pacientes com doença ativa, que poderiam se beneficiar ainda mais de um programa de exercício que envolva baixa intensidade.

8 CONCLUSÃO

Nossos achados contribuem para ratificar a segurança do exercício físico para pacientes com PM e DM tanto com doença estável quanto ativa e demonstrou seu potencial efeito complementar no tratamento destes pacientes, principalmente para a melhora da qualidade de vida e da funcionalidade.

Além disso, uma nova modalidade de exercício físico foi testada, o TF-OV de baixa intensidade que se mostrou seguro e efetivo em promover aumento da força e da massa muscular dos pacientes com PM e DM estáveis, com consequente melhora do desempenho funcional e da qualidade de vida destes pacientes.

9 ANEXOS

ANEXO C - ARTIGOS PUBLICADOS

Os estudos foram publicados em revistas científicas internacionais e podem ser acessados através das seguintes referências e links:

1- Mattar MA, Gualano B, Perandini LA, Shinjo SK, Lima FR, Sá-Pinto AL, Roschel H. Safety and possible effects of low-intensity resistance training associated with partial blood flow restriction in polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Res Ther. 2014 Oct 25;16(5):473.

http://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13075-014-0473-5

2- Mattar MA, Gualano B, Roschel H, Perandini LA, Dassouki T, Lima FR, Shinjo SK, de Sá Pinto AL. Exercise as an adjuvant treatment in persistent active polymyositis. J Clin Rheumatol. 2014 Jan;20(1):11-5.

http://journals.lww.com/jclinrheum/Abstract/2014/01000/Exercise_as_an_Adjuv ant_Treatment_in_Persistent.2.aspx

10 REFERÊNCIAS

Abe T, Yasuda T, Midorikawa T, Sato Y, Kearns CF, Inoue K, Koizumi K, Ishii N. Skeletal muscle size and circulating IGF-1 are increased after two weeks of twice daily Kaatsu resistance training. Int J Kaatsu Training Res. 2005:1: 7–14.

Adams GR. Invited review: autocrine/paracrine IGF-I and skeletal muscle adaptation. J Appl Physiol. 2002;93(3):1159–67.

Alemo Munters L, Dastmalchi M, Katz A, Esbjornsson M, Loell I, Hanna B, Liden M, Westerblad H, Lundberg IE, Alexanderson H. Improved exercise performance and increased aerobic capacity after endurance training of patients with stable polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Res Ther. 2013 Aug 13;15(4):R83.

Alemo Munters L, Dastmalchi M, Andgren V, Emilson C, Bergegard J, Regardt M, Johansson A, Orefelt Tholander I, Hanna B, Liden M, Esbjornsson M, Alexanderson H. Improvement in health and possible reductionin disease activity using endurance exercise in patients with established polymyositis and dermatomyositis: a multicenter randomized controlled trial with a 1-year open extension followup. Arthritis Care Res. 2013b;65:1959–68.

Alemo Munters L, van Vollenhoven R, Alexanderson H. Patient preference assessment reveals disease aspects not covered by recommended outcomes in polymyositis and dermatomyositis. ISRN Rheumatol. 2011;2011:463124.

Alexanderson H, Crofford LJ, Lundberg IE. New insights into the benefits of exercise for muscle health in patients with idiopathic inflammatory myositis. Curr Rheumatol Rep. 2014 Jul;16(7):429.

Alexanderson H, Dastmalchi M, Esbjörnsson-Liljedahl M, Opava CH, Lundberg IE. Benefits of intensive resistance training in patients with chronic polymyositis