1.1 SOLUBILIDADE E SUAS IMPLICAÇÕES FARMACÊUTICAS A solubilidade é um parâmetro termodinâmico definido como a quantidade máxima de soluto que se dissolve em um determinado solvente ou solução à temperatura e pressão constantes e especificadas (SHARGEL; YU, 2007; BUENO; RECH, 2009). Diversos fatores influenciam a solubilidade, dentre os quais podem ser mencionados o solvente, o pH, a temperatura, a pressão, o tamanho de partícula, a polaridade do soluto e solvente e o polimorfismo (JAMES, 1986; VASCONCELOS; SARMENTO; COSTA, 2007). Ela pode ser expressa através de quaisquer unidades de concentração, as quais relacionam massa de soluto por volume de solvente, ambos nas condições máximas de um determinado sólido. As farmacopeias apresentam solubilidades aproximadas de substâncias oficiais em termos do número de partes de volume de solvente requerido para dissolver uma parte de massa do sólido (1 g de um sólido no número de mL do solvente) (Tabela 1). A menos que outra especificação seja informada, os valores de solubilidade expressos em monografias oficiais aplicam-se à temperatura de 25 °C (Farmacopeia Brasileira, 2010).
Tabela 1 – Solubilidades descritivas comumente encontradas em monografias oficiais
Solvente Termo descritivo (partes)
Muito solúvel Menos de 1
Facilmente solúvel De 1 a 10
Solúvel De 10 a 30
Ligeiramente solúvel De 30 a 100
Pouco solúvel De 100 a 1000
Muito pouco solúvel De 1000 e 10 000
Praticamente insolúvel Mais de 10 000
Fonte: Adaptado de Farmacopeia Brasileira (2010).
Recentemente, Babu e Nangia (2011) estabeleceram a classificação de solubilidade para fármacos nas categorias baixa, moderada ou alta, como apresentado na Tabela 2.
Tabela 2 – Classificação de solubilidade de fármacos com dose aproximada de 1 mg/kg (mg de fármaco/kg de peso corporal)
Solubilidade (mg/L) Classificação Comentários
< 20 Baixa Terá problemas de
solubilidade
20-65 Moderada Pode ter problemas de
solubilidade
> 65 Alta Sem problemas de
solubilidade Fonte: Adaptado de Babu; Nangia (2011).
Ainda, a solubilidade aquosa de um fármaco pode ser medida através de sua propensão em distribuir-se entre octanol e água, definida como coeficiente de partição octanol/água (log P). Tal medida é relacionada à habilidade do fármaco em formar pontes de hidrogênio com a molécula de água, sendo a solubilidade aquosa diretamente proporcional ao número de pontes de hidrogênio formadas. Os valores de log P são usualmente tabelados e quanto menor for este valor, mais hidrofílico é o composto (STENBERG; LUTHMAN; ARTURSSON, 1999; MARTINEZ; AMIDON, 2002). Observa-se que muitas vezes a alta solubilidade de um fármaco é responsável por um aumento na sua dissolução, entretanto, o mesmo também acaba exibindo baixa permeabilidade, devido à sua alta polaridade e baixa lipofilicidade. Apesar do log P ser bastante utilizado para descrever a solubilidade de fármacos, existem algumas evidências de que esta pode ser melhor descrita pelas propriedades energéticas dinâmicas do composto (MARTINI et al., 1999; MARTINEZ; AMIDON, 2002).
De acordo com o guia para isenção e substituição de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência da ANVISA, a solubilidade de um fármaco é determinada pela dissolução da dosagem mais alta de uma forma farmacêutica de liberação imediata em 250 mL de uma solução tampão de pH entre 1,2 a 6,8. O fármaco é considerado altamente solúvel quando a maior dose deste é solúvel em um volume de tampão menor ou igual a 250 mL (BRASIL, 2011).
Várias razões justificam a importância em se conhecer como os fármacos se dissolvem e os fatores que mantem a sua solubilidade ou que causam a sua precipitação. Entre eles, ressalta-se que a condição mínima para que um fármaco seja absorvido deve-se ao fato deste estar molecularmente disperso, uma vez que, antes da absorção, através das
membranas biológicas, o mesmo precisa encontrar-se solubilizado (FLORENCE; ATTWOOD, 2003).
De forma simplificada, a importância da solubilidade aquosa para determinar a absorção oral pode ser prevista a partir da seguinte equação (Equação 1) que descreve o fluxo de fármaco através da membrana intestinal:
Fluxo = Pm * (Ci – Cb) (1)
onde, Pm = permeabilidade na membrana intestinal; Ci = concentração aquosa do fármaco (não-ionizado) no intestino; Cb = concentração sanguínea portal.
Se o fármaco estiver no intestino, a sua concentração pode aproximar-se ou igualar-se à sua solubilidade aquosa se a dissolução e a liberação do fármaco pela formulação forem suficientemente rápidas. A partir da equação 1 observa-se que o fluxo do fármaco no intestino é diretamente proporcional à sua solubilidade aquosa. Para fármacos que apresentam alta Pm, a solubilidade é o fator determinante na sua absorção. Geralmente, apenas as espécies não-ionizadas são absorvidas, logo, para compostos ionizáveis, a concentração das formas não-ionizadas deve ser considerada na equação 1 (MARTINEZ; AMIDON, 2002).
O sistema de classificação biofarmacêutico (SCB) proposto por Amidon e seus colaboradores (1995) qualifica os fármacos em quatro classes distintas de acordo com a sua solubilidade e permeabilidade (Quadro 1). Estas propriedades foram selecionadas considerando que a maioria dos fármacos administrados oralmente é absorvida via um processo de difusão passiva através do intestino delgado, onde a extensão da absorção oral é largamente influenciada pela solubilidade do composto nos fluidos biológicos e pela sua permeabilidade às membranas biológicas (AMIDON et al., 1995; HE, 2009).
Quadro 1 – Classificação dos fármacos conforme sua solubilidade e permeabilidade, de acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica
Fonte: Adaptado de Rautio et al. (2008).
Atualmente, aproximadamente 40 % dos fármacos se enquadram nas classes II e IV do SCB (KAWABATA et al., 2011). Além disso, cerca de 75 % dos fármacos em desenvolvimento exibe solubilidade aquosa menor que 0,1 mg/mL. Desta forma, melhorias na solubilidade aquosa dos compostos pertencentes às classes II e IV do SCB podem resultar no aumento da sua biodisponibilidade oral (STEGEMANN et al., 2007), bem como na redução da dosagem e efeitos colaterais (SAVJANI; GAJJAR; SAVJANI, 2012).
A baixa solubilidade de um fármaco pode estar relacionada com as propriedades do estado sólido (energia da rede cristalina), com a solvatação (interações soluto-solvente em solução) ou por um efeito combinado de ambos. Na prática, a maioria dos fármacos pouco solúveis se enquadra nas duas categorias. A diferença entre estes tipos de moléculas pode ser ilustrada utilizando analogias de “bolas de gordura” (grease balls) quando a resistência à solubilidade é a hidrofobicidade, e “pó de tijolo” (brick dust) quando a solubilidade é limitada pela alta energia da rede cristalina (STELLA; NTI-ADDAE, 2007; ROY; LIPERT; RODRÍGUEZ-HORNEDO, 2012). Desta forma, as estratégias