Rita Gentil1, Cristina Freitas1, Cristina Almeida2, Natacha Moreno2
1Interna de Formação Específica de Oftalmologia do Hospital de Braga 2Assistente Hospitalar do Hospital de Braga
RESUMO
Introdução: a síndrome de Wolfram consiste num distúrbio neuro-degenerativo caracterizado
pela presença de diabetes mellitus e atrofia óptica bilateral progressiva. Associa-se frequente- mente a outras manifestações clínicas.
Casos clínicos: trata-se de dois irmãos de 14 e 6 anos à data do diagnóstico, portadores de
diabetes mellitus tipo 1, diabetes insípida, atrofia óptica bilateral e alterações auditivas neuro- -sensoriais. A presença destes achados motivou a realização de estudo molecular que confirmou a suspeita clínica, tendo sido encontrada uma mutação homozigótica do gene WSF1.
Conclusão: esta é uma patologia rara, com envolvimento sistémico e de prognóstico reservado,
pelo que é necessário o envolvimento multidisciplinar que inclua o apoio específico no âmbito da reabilitação visual.
Palavras-chave
Síndrome de Wolfram, DIDMOAD, Atrofia Óptica, Diabetes mellitus, wolframina.
ABSTRACT
Introduction: Wolfram syndrome (WS) is a rare neurodegenerative disorder characterized by
the presence of diabetes mellitus and bilateral progressive optic atrophy. It is frequently associa- ted with other clinical features.
Clinical cases: this study reports two siblings of 14 and 6 years old at the time of diagnosis, with
diabetes mellitus type 1, diabetes insipidus, optic atrophy and bilateral hearing loss. The presen- ce of these findings led to a molecular study to confirm the clinical suspicion of WS. It was found a homozygous mutation of the gene WSF1.
Conclusion: WS is a rare disorder with systemic involvement and poor prognosis. It is necessary
a multidisciplinary involvement that includes specific support for the visual rehabilitation.
Key-words
Wolfram Syndrome, DIDMOAD, Optic Atrophy, Diabetes mellitus, Wolframin
Comunicações Curtas e Casos Clínicos
Oftalmologia - Vol. 36: pp.315-319INTRODUçãO
A síndrome de Wolfram (SW) é uma doença neuro- -degenerativa rara, com uma incidência estimada de 1:770 0001. Descrita pela primeira vez em 1938 por Wolfram, é
também conhecida pelo acrónimo DIDMOAD, derivado das suas principais manifestações clínicas: Diabetes Insipi- dus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness2,3.
Na maioria dos casos, a sua evolução é progressiva e inclui o aparecimento de diabetes mellitus (DM) e atrofia óptica na primeira década; diabetes insípida central e surdez neuro-sensorial na segunda década; alterações no aparelho génito-urinário no início da terceira década; patologias do foro neurológico e psiquiátrico, como ataxia cerebelosa, epilepsia e depressão no início da quarta década4. Os doen-
tes com esta síndrome têm uma morte prematura (na tercei- ra ou quarta década de vida) por insuficiência respiratória central resultante da atrofia do tronco cerebral4,5.
Na origem desta síndrome estão alterações genéticas ao nível do cromossoma 4 (4p16.1 – gene WFS1 ou 4q22-q24 – gene WFS2)6. O gene da wolframina (WFS1) codifica uma
proteína transmembranar de 890 aminoácidos, sintetizada a nível pancreático6,7. As mutações neste gene condicionam a
morte celular nos ilhéus β do pâncreas. Nos casos de SW devidos a mutações nos genes WFS1 e WFS2, o padrão de hereditariedade é autossómico recessivo. No entanto, foram descritas mutações no DNA mitocondrial pelo que a SW pa- rece ser uma entidade heterogénea a nível genético8.
O diagnóstico é essencialmente clínico e requer sempre a presença de dois critérios mínimos: a DM insulino-depen- dente e a atrofia óptica9.
RESULTADOS/CASOS CLíNICOS
Apresentam-se os casos clínicos de dois irmãos com Sín- drome de Wolfram. Os pais são saudáveis, consanguíneos e não há outros casos descritos nesta família. Em ambos os casos, a gravidez tinha sido vigiada, o parto fora eutócico e não existiram quaisquer intercorrências no período neonatal.
Os dois irmãos recorreram à Consulta de Oftalmologia por diminuição progressiva da acuidade visual. A observa- ção oftalmológica foi complementada com fotografias do segmento anterior, retinografias, electroretinograma (ERG) e tomografia de coerência óptica (OCT). O estudo genéti- co (realizado no Klinisch-Genetisch Centrum Nijmegen – Netherlands) revelou uma mutação homozigótica no exão 8 do gene WFS 1 (2164ins24). Num estudo prévio, esta mutação havia sido descrita na patogénese da Síndrome de Wolfram7.
Caso 1
O irmão mais velho tem actualmente 19 anos de idade. Na primeira observação (aos 13 anos de idade), apresenta- va: acuidades visuais (AV) de 2/10 no olho direito (OD) e de 4/10 no olho esquerdo (OE); midríase pupilar ODE não reactiva ao estímulo luminoso e de acomodação; ten- sões oculares de 16mmHg; e, no fundo ocular, observava- -se atrofia óptica bilateral sem a existência de outras lesões, nomeadamente retinopatia diabética (figura 1).
O reconhecimento cromático era rudimentar (amarelo). O ERG revelou respostas de cones e bastonetes normais e os potenciais evocados visuais (PEV) demonstraram re- dução da amplitude e aumento da latência, características do envolvimento do nervo óptico (figura 2).
Este doente tinha antecedentes pessoais de diabetes mellitus insulino-dependente e de diminuição da acuida- de auditiva. Na família tinha uma irmã mais nova também diabética e com história de perda da audição (caso 2).
Foi pedida uma observação neurológica, onde se ve- rificou uma diminuição dos reflexos osteo-tendinosos. No exame auditivo, apresentou uma perda auditiva moderada bilateral (de 33 a 36dB) com escotoma nas altas frequên- cias (a partir de 2000Hz).
Fig. 1 | Midríase pupilar e atrofia óptica bilateral.
Actualmente, apresenta uma AV de 1/10 no OD e de 2/10 no OE. Tem ajuda electrónica que lhe permite estu- dar na faculdade.
Caso 2
A irmã, com 12 anos actualmente, foi observada pela primeira vez na consulta de Oftalmologia aos 6 anos de ida- de. Fazia insulina e hormona anti-diurética desde os 3 anos de idade, na sequência do diagnóstico de Diabetes Mellitus e Diabetes Insípida (revelada após início de poliúria e po- lidipsia). Nessa altura, o exame oftalmológico evidenciou AV de 3/10 ODE, endotropia alternante de pequeno ângulo (6-8 dioptrias prismáticas), midríase pupilar, e atrofia óptica bilateral, sem lesões de retinopatia diabética (figura 3). Na avaliação da visão cromática, reconhecia o amarelo e o azul. O ERG, à semelhança do caso 1, não evidenciou lesão a nível da retina e os PEV foram compatíveis com lesão do nervo óptico.
Foi realizado um OCT que revelou uma diminuição da espessura da camada de fibras nervosas bilateral (figura 4).
Neste momento, tem AV inferior a 0,05 ODE e beneficia de ajudas electrónicas para as actividades de perto na escola.
DISCUSSãO
Estes dois doentes apresentam manifestações clínicas compatíveis com a Síndrome de Wolfram. O diagnóstico foi posteriormente confirmado em análise genética.
Esta síndrome tem como principais diagnósticos dife- renciais a rubéola congénita, a atrofia óptica hereditária de Leber e a anemia “thiamine responsive”4,8.
Na literatura, existem cerca de trezentos casos descri- tos. Estima-se que a percentagem de doentes com a sín- drome de Wolfram ou DIDMOAD completa varie entre 13 a 53%, de acordo com as diferentes séries10,11.
Fig. 2 | Midríase pupilar e atrofia óptica bilateral.
A diabetes mellitus juvenil é uma das condições es- senciais ao diagnóstico e está presente nos dois casos apresentados desde os 3 anos de idade. A diabetes insí- pida associada ou não a alterações renais surge habitual- mente na segunda década de vida4. Todavia, a diabetes
insípida foi diagnosticada na irmã durante a primeira década. Na Síndrome de Wolfram, a prevalência, a gravidade e a idade de início das várias manifestações são variáveis12.
A nível oftalmológico, a atrofia óptica é a alteração mais frequente nos doentes afectados com a SW e tem um carácter bilateral e progressivo, tal como aconteceu nos dois casos apresentados. Estão descritas na literatura ou- tras alterações, para além da atrofia óptica: catarata, mio- pia, alterações do epitélio pigmentar da retina, glaucoma e nistagmo13,14. A presença de retinopatia diabética é rara e
inferior a 8%4,15. Não se sabe ainda o motivo da baixa in-
cidência de retinopatia diabética nestes doentes, apesar do aparecimento precoce da diabetes mellitus e do mau con- trolo metabólico verificado na maioria dos casos15.
Nos dois casos existe uma diminuição da acuidade au- ditiva. Na literatura, as alterações da função auditiva neu- ro-sensorial e/ou a presença de audiograma anormal foram observadas em 39-62% dos doentes diagnosticados com SW4,17.
Não se verificaram, na observação sistémica e analí- tica, alterações de relevo a nível génito-urinário. Na ava- liação psiquiátrica, foi referido um quadro de ansiedade e agitação (sobretudo na irmã) justificado pela baixa visão e pelo contexto familiar. Deve prestar-se atenção ao apare- cimento (mais tardio) de alterações relacionadas com esta síndrome, nomeadamente do foro psiquiátrico9.O apoio
psicológico prestado aos doentes e às respectivas famílias é essencial.
Existem mais de 50 mutações descritas para a SW18.
Quando existem mutações comprovadas nos genes WFS1 e WFS2, como aquela revelada pelo estudo genético dos dois casos apresentados, a doença tem um padrão de trans- missão autossómico recessivo9. Os dois doentes têm segui-
mento/aconselhamento genético que refere um baixo risco de transmissão (0,1%), na ausência de consanguinidade, para a mutação verificada.
CONCLUSãO
A SW exige um envolvimento multidisciplinar atento e o recurso a ajudas técnicas para contornar a baixa visão que afecta a vida destes doentes e das respectivas famílias.
A nível oftalmológico, a observação clínica pode con- tribuir para o reconhecimento do diagnóstico e, apesar da inexistência de tratamento curativo, existem medidas que podem ajudar de forma significativa os doentes com baixa visão. Os dois irmãos utilizam lupas para leitura (+6 D), ajudas electrónicas (para visão de perto e longe), lentes com filtros especiais (F80) para uso no exterior, e sistemas
Fig. 4 | OCT OD e OE.
Rita Gentil, Cristina Freitas, Cristina Almeida, Natacha Moreno
de amplificação de imagem (Pocket viewer CCTV). Actualmente, pensa-se que esta síndrome não é muitas vezes identificada e, como tal, é uma patologia subdiagnos- ticada. O conhecimento da sua existência é essencial para a correcta avaliação e orientação clínica destes doentes 9.
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Menção Honrosa para Melhor Apresentação da área de Oftalmologia Pe- diátrica (SPO/Edol)
no 52º Congresso da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar
CONTACTO
Rita Gentil
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