Síntese de biarilas via reação de Suzuki

As biarilas podem ser sintetizadas através de reações de acoplamento carbono-carbono mediadas por metais. As reações de homoacoplamento do tipo Ullmann, por exemplo, fornecem biarilas com substituintes iguais em cada anel aromático. Portanto, a versatilidade dessa reação é limitada em relação às biarilas possuírem diferentes substituintes (Miyaura e Suzuki, 1995; Heravi e Hajiabbasi, 2012).

As reações de acoplamento cruzado (heteroacoplamento) possuem um grande destaque na química orgânica, especialmente porque as ligações do tipo carbono-carbono são obtidas por outros meios com maior dificuldade. Os trabalhos publicados sobre reações de acoplamento cruzado carbono-carbono por Suzuki- Miyaura, Kumada-Tamao-Corriu, Mizoroki-Heck, Sonogashira, Stille, Negishi e, posteriormente, de Hiyama obtiveram grande notoriedade a partir da década de 70. Atingiu um marco importante em 2010, no qual os pesquisadores Akira Suzuki, Richard Heck e Ei-ichi Negishi foram laureados com o Prêmio Nobel de Química por suas contribuições à química de acoplamento cruzado C-C catalisada por paládio (Batalha et al., 2013).

As reações de Suzuki se tornaram um método importante na construção de ligações do tipo carbono-carbono em particular para formação de biarilas (Esquema 9) (Liu et al., 2005). Entre os métodos de acoplamento cruzado, a reações de Suzuki são amplamente utilizadas devido à abundância dos substratos comercialmente disponíveis, em especial os ácidos arilborônicos e também devido a sua boa estabilidade, baixa toxicidade e compatibilidade funcional de grupo (González-Bobes e Fu, 2006).

Esquema 9: Reação de Suzuki para obtenção de biarilas substituídas descrita por Liu e colaboradores (2005).

As características mais marcantes do paládio, frente a outros metais de transição, são referentes á sua reatividade, seletividade e sua tolerância a uma ampla variedade de grupos funcionais ambos ligados aos parceiros de acoplamento. (Khanuja et al., 2011).

O estudo sobre a reação de Suzuki define o ciclo catalítico que pode ser generalizado através de quatro etapas consecutivas: formação da espécie ativa entre a fonte de paládio e o ligante, adição oxidativa entre a espécie ativa e o eletrófilo, transmetalação com o organometálico em questão e, por fim, eliminação redutiva levando à formação de uma molécula orgânica contendo a ligação C-C recém-formada e à regeneração da espécie catalítica. O ciclo catalítico se inicia com a adição oxidativa do haleto de arila ao paládio, quando isso ocorre o paládio sofre uma oxidação passando de paládio(0) a paládio(II), após essa etapa ocorre a

transmetalação que é a substituição, no qual o nucleófilo transfere um fragmento

carbônico para o complexo metálico e captura o haleto. O ácido formado é neutralizado pela base presente no meio, o complexo organometálico continua no ciclo, a etapa final é a eliminação redutiva onde o metal se regenera na sua oxidação original voltado ao ciclo catalítico e forma o produto com a ligação C-C entre os dois grupamentos arilas (Esquema 10) (Biajoli et al., 2014).

Esquema 10: Ciclo catalítico geral da reação de Suzuki adaptado de Biajoli e colaboradores (2014).

Na reação de Suzuki, a presença da base é necessária desde que o acoplamento cruzado via etapa de transmetalação é dificultada devido à baixa nucleofilicidade de grupos orgânicos (R) sob o átomo de Boro. A regra da base é explicada pela ativação do complexo de paládio (II) ou boranas. De acordo com Kotha, a base é envolvida na esfera de coordenação do paládio para ativar o catalisador de paládio pela formação das espécies de paládio intermediário (alcoxo) que é conhecido por acelerar a etapa de transmetalação (Kotha et al., 2002). Além disso, a nucleofilicidade dos grupos orgânicos é aumentada pela quaternização do Boro com bases que facilitam a transmetalação.

A reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio de Suzuki-Miyaura, entre ácidos fenilborônicos e haletos de arilas vem provando ser uma excelente ferramenta para formação de 4-aminobifenila substituída. Em diversos protocolos da reação de Suzuki, os catalisadores são tóxicos e, por muitas vezes, o produto é contaminado por paládio e de difícil extração. Nos últimos anos, desenvolvimento de protocolos quimicamente mais amigáveis, tanto em termos econômicos quanto em termos da química verde, foram relatados. A água tem vantagens como solvente reacional por ser não tóxico e disponível, porém substratos mais apolares não são completamente solúveis.(Franzén et al., 2009; Jadhav et al., 2016).

A reação de Suzuki livre de fosfina envolvendo água como co-solvente foi relatada por Goodson e colaboradores (Goodson et al., 1998). Badone e colaboradores desenvolveram uma metodologia para a reação de Suzuki usando água como solvente e acetato de paládio como catalisador. Em seus experimentos, utilizaram 1 equivalente de brometo de tetrabutilamônio (TBAB) requerida como promotora para a conversão de iodetos e brometos de arila (Badone et al., 1997). A reação de acoplamento de Suzuki catalisada pelo sistema Pd(OAc)2-H2O-TBAB foi investigada também sob condições térmicas e irradiação de micro-ondas (Bedford et

al., 2003; Leadbeater e Marco, 2003).

Polietilenoglicóis (PEG-n) vem sendo considerado como potenciais solventes para substituição de solventes orgânicos voláteis, devido as suas características de alta polaridade, altos pontos de ebulição, baixa toxicidade, boa compatibilidade ambiental e fácil separação (Du et al., 2011). O polietilenoglicol (PEG) é um polímero formado por unidades de etilenoglicol conhecido por ser não-tóxico, reutilizável e um meio reacional barato (Sauvagnat et al., 1998).O PEG, que varia de 300 a 6000 unidades, pode ser utilizado como solvente, co-solvente ou aditivo em reações de

acoplamento cruzado C-C mediadas por metais de transição (Silva et al., 2010). Diversos protocolos de reação de Suzuki utilizando polietilenoglicóis estão descritos na literatura (Kotha et al., 2002; Du et al., 2011; Zhao et al., 2015).

Liu e colaboradores descreveram o uso do PEG-2000 (em solução aquosa) em uma reação de Suzuki no qual o acetato de paládio (II) mostrou ser um catalisador efetivo (Liu et al., 2005). A reação pode ser conduzida sob condições brandas (50°C), sem uso de ligantes fosfinas, com altos rendimentos. A extração dos produtos foi realizada com éter dietílico e o meio reacional Pd(OAc)2-PEG-H2O pode ser reutilizado sem perda significativa na atividade catalítica (Esquema 11).

Esquema 11: Reação de Suzuki na síntese de biarilas substituídas utilizando um sistema Pd(OAc)2-H2O-PEG-2000 relatada por Liu e colaboradores (2005).

Silva e colaboradores relataram o uso de PEG-300 como solvente em reações de Suzuki livres de ligantes sob condições térmicas a 55°C, com bons rendimentos de conversão e baixo tempo reacional. Em 1 hora, por exemplo, a 4- bromoacetofenona (17) e o ácido fenilborônico (18) foi convertido na 4-acetilbifenila (19) com 98% de rendimento (Esquema 12). O sistema de reação foi reciclado até três vezes com boa atividade (Silva et al., 2010).

Br O C H₃ B OH O H O CH₃ Pd Base, solvente, 55ºC 1h 17 _{18 19}

Esquema 12: Reação de Suzuki para obtenção da 4-acetilbifenila (19) usando PEG- 300 como solvente descrita por Silva e colaboradores (2010).

Além do uso de PEGs como solventes ou co-solventes, os polímeros podem agir como redutores do Pd(II) para a formação do Pd(0) crucial no ciclo catalítico (agindo também para evitar a formação de macropartículas de paládio, chamadas de

Paládio Black, no meio reacional), outros compostos como as fosfinas, por exemplo,

são utilizados.

DeVasher e colaboradores descreveram a preparação do diflunisal (anti- inflamatório) em uma única etapa pela reação de Suzuki com rendimento excelente pelo uso de uma fosfina volumosa (Esquema 13) (Devasher et al., 2004).

Esquema 13: Preparação do diflunisal pela reação de Suzuki usando uma fosfina volumosa descrita por DeVasher e colaboradores (2004).