Síntese das arilguanidinas 61-66

Com o objetivo de se obter um maior conhecimento acerca da relação estrutura- atividade desta nova classe de substâncias, também foram planejadas e sintetizadas as arilguanidinas 61-66, derivados benzimidazólicos desprovidos do grupo metoxila e apresentando as unidades sacarídicas nas posições meta e para em relação ao anel benzimidazólico, assim como as benzamidinas 53-56. A D-galactose foi o carboidrato escolhido para a síntese dos novos derivados guanidínicos, com base na atividade apresentada pelas benzamidinas 11-26, dentre as quais aquelas derivadas desta unidade sacarídica foram as substâncias mais ativas da série.

A síntese das novas arilguanidinas foi possível a partir da mesma sequência sintética empregada para a síntese das guanidinas já descritas, conforme o

Esquema 29 apresentado a seguir: inicialmente os galactosídeos 51 e 52

previamente sintetizados foram convertidos nos nitrobenzimidazóis 57 e 58, obtidos com rendimentos de 70 e 76%, respectivamente, após purificação por CCS, após reação dos galactosídeos com a 4-nitro-orto-fenilenodiamina, na presença de p- benzoquinona em etanol. Os nitrobenzimidazóis 57 e 58 foram submetidos a condições de hidrogenação catalítica, na presença de HCl, originando os

aminobenzimidazóis 59 e 60, com rendimentos de 97% e 90%, respectivamente. Os derivados reduzidos obtidos, após reação com o derivado da tiouréia 41, na presença do iodeto de 2-cloro-N-metilpiridina (42), forneceram as arilguanidinas protegidas 61 (78% de rendimento) e 62 (82% de rendimento). As arilguanidinas 61 e 62, após reação com ácido trifluoroacético em diclorometano forneceram os derivados 63 e 64, com rendimentos de 100%, que após reação de desacetilação, forneceram os produtos finais 65 e 66, também com 100% de rendimento.

Esquema 29 – Obtenção das arilguanidinas 61-66.

Os espectros no infravermelho de 57 e 58 apresentaram as bandas características dos derivados benzimidazólicos obtidos, e uma banda em 1746 cm-1, típica de carbonila de éster, indicando o padrão peracetilado das substâncias.

No espectro de RMN de 1_{H de 57 observaram-se dois dupletos referentes a dois}

hidrogênios aromáticos cada, em 8,04 ppm (correspondente a H-9 e H-11) e em 7,10 ppm (correspondente a H-8 e H-12), o que é compatível com o anel para- dissubstituído presente neste derivado. Os demais hidrogênios aromáticos também foram adequadamente identificados. Os dois derivados nitrados obtidos, 57 e 58, mostraram os sete sinais esperados referentes aos hidrogênios sacarídicos, além de quatro simpletos entre 2,16 e 2,01 ppm, que correspondem aos hidrogênios metílicos dos grupos acetato dos carboidratos.

Os espectros de RMN de 13C de 57 e 58 apresentaram quatro sinais entre 170,72 e 169,52 ppm, comprovando a presença dos grupos acetato, pois se tratam de sinais típicos de carbonilas de ésteres. Vários sinais referentes aos carbonos aromáticos também foram devidamente observados, além daqueles correspondentes aos carbonos carbonílicos das substâncias.

Os aminobenzimidazóis 59 e 60, obtidos a partir da hidrogenação catalítica dos compostos nitrados 57 e 58, respectivamente, foram utilizados na próxima etapa sintética sem prévia caracterização por métodos espectrométricos, e suas identidades químicas foram adequadamente sugeridas por análises de CCD.

A guanilação dos aminobenzimidazóis 59 e 60 pode ser constatada ao se observar dois simpletos nos espectros de RMN de 1_{H de 61 e 62 em 1,52 e 1,18 ppm,}

correspondentes aos dezoito hidrogênios metílicos (H-23 H-23’) dos grupos carbamato das substâncias. Além disso, nos espetros de RMN de 13_{C destes}

derivados, puderam ser observados os dois sinais relativos a estes grupos metila, como esperado.

Foram observados sete sinais correspondentes aos hidrogênios aromáticos de 61 e

62, além de mais sete sinais referentes aos hidrogênios sacarídicos das

substâncias. O sinal relativo ao hidrogênio anomérico (H-1) de 61 foi registrado na forma de um dupleto com J = 7,6 Hz em 5,60 ppm, enquanto o dupleto referente a H- 1 de 62 foi observado em 5,57 ppm, com J = 7,6 Hz.

Nos espectros no infravermelho das arilguanidinas 63 e 64 foram registradas bandas largas centradas em torno de 3100 cm-1, típicas dos grupos trifluoroacetato. Além destas, bandas que sugeriram a presença dos grupos acetato das unidades sacarídicas das substâncias também foram registradas em 1746 e 1747 cm-1 (bandas típicas de carbonila de éster). Outra importante banda registrada nos espectros destas substâncias foram aquelas referentes à deformação da ligação C=N dos grupos guanidino, registradas em 1667 cm-1 para os dois derivados.

Figura 27 _– Estruturas químicas das arilguanidinas 63 e 64.

A partir da análise dos espectros de RMN de 1_{H de 63 e 64 pode-se comprovar a}

total remoção dos grupos carbamato das unidades guanidínicas, já que os simpletos referentes aos hidrogênios metílicos destes grupos não foram mais observados. Dentre os sete sinais correspondentes aos hidrogênios aromáticos das substâncias, observou-se um sinal largo em 7,41 ppm e 7,38 ppm referentes aos três hidrogênios guanidínicos de 63 e 64, respectivamente. O sinal correspondente ao outro hidrogênios guanidínico (ligado ao nitrogênio aromático) foi registrado na forma de um simpleto em 9,83 ppm e 9,78 ppm para 63 e 64, respectivamente. A permanência dos grupos acetato das unidades sacarídicas das substâncias foi comprovada a partir do registro de quatro simpletos entre 2,16 e 1,95 ppm, correspondentes aos hidrogênios metílicos desses grupos.

O sinal correspondente ao carbono guanidínico C-20 dos derivados 63 e 64 foram observados em 158,31 e 158,38 ppm, respectivamente. Além destes, os sete sinais relativos aos carbonos sacarídicos foram devidamente observados, além daqueles referentes aos carbonos carbonílicos dos grupos acetato das substâncias.

O sucesso da desacetilação das arilguanidinas 63 e 64 foi devidamente observado nos espectros no infravermelho dos derivados finais 65 e 66, podendo ser observadas bandas largas indicativas de deformação axial de O-H centradas em 3198 e 3176 cm-1, respectivamente, concomitantemente ao desaparecimento daquelas bandas referentes à deformação das carbonilas dos grupos acetato presentes nos derivados peracetilados 63 e 64. Além de bandas correspondentes à deformação axial de C=C de aromático, outra banda característica das substâncias foi aquela referente à deformação C=N do grupo guanidínico, registrada em 1662 e 1667 cm-1, para 65 e 66, respectivamente.

Figura 28 _– Estruturas químicas das arilguanidinas 65 e 66.

Nos espectros de RMN de 1_{H de 65 e 66 observou-se um simpleto em 9,29 e 9,88}

ppm, respectivamente, correspondente ao hidrogênio guanidínico aromático dos derivados obtidos. Os outros três hidrogênios guanidínicos foram registrados como um sinal largo em 7,47 e 7,44 ppm para 65 e 66, respectivamente, o que comprova indequivocamente a presença deste grupo nas arilguanidinas obtidas. Os hidrogênios sacarídicos foram observados entre 3,78 e 3,43 ppm para os dois derivados, enquanto o hidrogênio anomérico (H-1) foi registrado, em ambos os casos, próximo a 5,0 ppm na forma do um dupleto. Na Tabela 21 abaixo estão apresentados os deslocamentos químicos e multiplicidade dos hidrogênios aromáticos de 65 e 66.

Tabela 21 – Deslocamentos químicos (ppm) dos hidrogênios aromáticos dos compostos 65 e 66. Com- posto H-9 e H-11 H-15 H-18 H-8 e H-12 H-16 65 8,14 (d) 7,70 (d) 7,54 (s) 7,25 (d) 7,17 (dd) Com- posto H-12 e H-9 H-8 H-18 e H-10 H-15 H-16 66 7,82-7,80 (m) 7,70 (d) 7,53-7,49 (m) 7,23 (d) 7,14 (d)

Nos espectros de RMN de 13C de 65 e 66 o sinal correspondente ao carbono guanidínico C-20 foi observado em 159,80 e 157,95 ppm, respectivamente. Também foram observados sinais típicos de carbonos aromáticos, além dos sinais relativos aos carbonos sacarídicos das substâncias.