Síntese de híbridos PPT/MNT e PPT/oxo-MNT

Quatro estratégias para o preparo dos híbridos da PPT (25) com espaçador triazólico foram avaliadas, sendo que a primeira estratégia (Esquema 27), correspondente a primeira testada para o híbrido com GNT (7, Esquema 15), consiste na reação click na última etapa entre dois intermediários avançados, fragmentos A e B.

Esquema 27. Retrosíntese da primeira estratégia avaliada para a preparação de híbridos com espaçador triazólico. Para isso, o acoplamento do espaçador 117 com a 4-OHPPT (102) foi realizado por meio da reação de substituição nucleofílica bimolecular (SN2) no brometo primário 117

(NaH, DMF anidro) para obtenção do intermediário 144, em 58% de rendimento (Esquema 28).

Esquema 28. Síntese do intermediário 144. a) NaH, DMF, t.a., 19h, 58%.

De posse dos dois fragmentos contendo a azida 144 e o alcino 145 necessários para a reação click, esta foi avaliada em diferentes condições, apresentadas na Tabela 2. Entretanto, nenhuma das condições testadas forneceu o produto desejado 146. A condição reacional apresentada na primeira entrada, que apresentou bons resultados para os intermediários 121 e 122, não permitiu o isolamento do produto, nem a recuperação do material de partida. Acredita-se que a porção da imida presente na 4-OHPPT (102) possa complexar com o catalisador de cobre, impossibilitando que a reação ocorra. Então, a segunda condição testada baseia-se na mistura prévia da 4-OHPPT (102) com Ti(Oi-Pr)₄, para

que o titânio coordene com a imida e esta não sequestre o catalisador de cobre no meio reacional. Porém, esta condição também não foi capaz de produzir o produto desejado. A terceira tentativa foi a troca da fonte de cobre,125 _{embora, não houve reação e o material}

de partida foi recuperado.

Tabela 2. Condições reacionais testadas para a reação click com a 4-OHPPT (102)

a) TBSOTf, 2,6-lutidina, DCM, 0 °C, 4 h, 81%. RMP = recuperação do material de partida.

A partir destes resultados, concluiu-se que a estrutura da 4-OHPPT (102) não é compatível com a reação click. Portanto, uma segunda estratégia de obtenção dos híbridos consistiu na introdução da 4-OHPPT (102) no final da rota, através de um intermediário avançado que já contém o monastrol (36) e o triazol formado (fragmento A) para evitar a reação click na presença da 4-OHPPT (102).

Esquema 29. Retrosíntese da segunda estratégia avaliada para a preparação de híbridos com espaçador triazólico. Deste modo, a reação click foi realizada com o derivado 145 e a azida 117, nas mesmas condições da Tabela 2 (entrada 1), para obtenção do triazol 147 em 52% de rendimento (Esquema 30). Sua formação foi confirmada pelo sinal característico do próton do anel triazólico no espectro de 1_{H RMN(7,29 ppm).}

Esquema 30. Síntese do intermediário 147. a) CuI (20 mol%), ascorbato de sódio, Et3N, THF, 50 °C, 20 h, 52%.

Em seguida, a etapa de introdução da 4-OHPPT (102) foi avaliada utilizando diversas condições reacionais apresentadas na Tabela 3. Entretanto, nenhuma das condições testadas foi capaz de produzir o produto desejado 148. A entrada 1 que emprega as mesmas condições utilizadas para a síntese do intermediário 144 (Esquema 28) não forneceu o produto 148. Mesmo com a troca da base (entrada 3) ou quando empregado aquecimento (entrada 2 e 4) o produto 148 não foi obtido. A entrada 5 emprega um excesso de base para garantir que o ânion formado não seja protonado novamente pelos prótons dos nitrogênios do núcleo dihidropirimidina.

Tabela 3. Condições reacionais para a reação de SN2 da 4-OHPPT (102)

RMP = recuperação do material de partida.

Considerando estes resultados, levantou-se o questionamento se o ânion da 4- OHPPT (102) não seria um bom nucleófilo para a reação de SN2 ou se o haleto utilizado não

seria compatível com as condições da reação empregada. Para avaliar a influência do monastrol (36) na reação SN2, uma terceira estratégia (Esquema 31) explorou o preparo

prévio do triazol (fragmento A), introdução da 4-OHPPT (102) via reação de SN2, e posterior

introdução do fragmento B via esterificação.

Assim, o fragmento 126, preparado no Esquema 21, foi submetido à reação SN2

em diversas condições reacionais, como apresentado na Tabela 4. A condição apresentada na entrada 1 forneceu o produto sem o grupo de proteção do álcool primário. Acredita-se que o grupo de proteção tenha sido clivado durante a etapa de purificação. Ao repetir a reação em maior escala (entrada 2), observou-se a degradação da 4-OHPPT (102) no meio reacional sendo isolado somente o produto 150, resultante da degradação da 4-OHPPT (102) (Figura 20), recuperando-se parte do triazol 126. Acredita-se que o NaH esteja contaminado com seu produto de hidrólise (NaOH) e que, dessa forma, tenha ocorrido a hidrólise da 4-OHPPT (102). A terceira condição avaliada foi a utilização de uma base mais volumosa (t-BuONa), previamente purificada, para garantir a ausência de NaOH. Entretanto, não houve reação e o material de partida foi recuperado. O mesmo foi observado quando condições mais brandas foram utilizadas (entrada 4). Assim, foi concluído que a 4-OHPPT (102) não é um bom substrato para a reação de substituição nucleofílica com o haleto 126.

Tabela 4. Condições reacionais avaliadas para a reação de substituição nucleofílica da 4-OHPPT (102)

RMP = recuperação do material de partida.

Dessa maneira, uma quarta estratégia de síntese foi avaliada focada na troca do brometo 126 pelo álcool 130 (fragmento A), como descrito anteriormente para a síntese dos híbridos com a 4-OHGNT (78), visando a introdução da 4-OHPPT (102) por meio da reação de Mitsunobu (Esquema 32).119

Esquema 32. Retrosíntese da quarta estratégia avaliada para a preparação de híbridos com espaçador triazólico.

Dessa forma, utilizando a mesma metodologia apresentada no Esquema 23, a reação de Mitsunobu com a 4-OHPPT (102) e o álcool primário 130 forneceu o produto desejado 149 (Esquema 33). A remoção do grupo de proteção TBS (44% para 2 etapas), seguida da esterificação de Mitsunobu122 _{do álcool primário 151, com o ácido carboxílico}

131 forneceu o primeiro híbrido (152) da PPT/MNT com espaçador triazólico, em 57% de rendimento. Portanto, o híbrido 152 foi obtido em um total de 7 etapas, considerando-se a sequência linear mais longa, em rendimento de 8% a partir do cloridrato 98.

Esquema 33. Rota de síntese do híbrido 152. a) DIAD, PPh3, Tolueno/THF, t.a., 24 h; b) HF∙piridina, THF, 0 °C, 12h, 44% (2 etapas); c) 131, DIAD, PPh3, THF, t.a., 24 h, 57%.

A síntese dos híbridos com espaçador triazólico com o oxo-monastrol (37) foi inicialmente avaliada utilizando a rota já estabelecida no Esquema 33, porém utilizando a reação de Mitsunobu com o ácido carboxílico 139, proveniente da hidrólise do oxo- monastrol (37), preparado de acordo com a metodologia descrita no Esquema 25, em 81% de rendimento. Entretanto, observou-se a recuperação dos materiais de partida e o produto desejado não foi obtido. Em seguida, a reação foi repetida em DMF como solvente, pois em THF o ácido 139 é pouco solúvel. Contudo, os materiais de partida foram recuperados. Então, decidiu-se avaliar outra metodologia já relatada na literatura124 _{para formação de um}

éster com o ácido 139 do oxo-monastrol (37), a qual consiste na esterificação de Steglich com EDC·HCl e DMAP, em DMF à 50 °C. Entretanto, o produto desejado não foi obtido, recuperando-se apenas o álcool primário 151.

O resultado acima levou a conclusão de que o fenol do intermediário 139 deve estar protegido para esta reação pois há a competição deste com o álcool primário 151 durante a reação de esterificação, provavelmente causando a polimerização do intermediário 139. Assim, após a proteção da função fenólica presente no composto 139 com TBS, a esterificação de Steglich com álcool primário 151 forneceu o produto desejado 154 em 25% de rendimento (Esquema 34). Em seguida, a desproteção do fenol forneceu o híbrido 155 em 30% de rendimento. Dessa maneira, o híbrido 155 foi obtido em um total de 8 etapas, considerando-se a sequência linear mais longa, em rendimento de 1% a partir do cloridrato 98.

Esquema 34. Rota de síntese do híbrido 155. a) TBSCl, imidazol, DMF, t.a, 3h, 35%, b) álcool 151, EDC·HCl, DMAP, DMF, 50