Síntese de Piperidinas Via Rearranjo de aza-Achmatowicz

Os resultados desencorajadores obtidos na estratégia catalisada por metais fez com que buscássemos novas alternativas sintéticas que proporcionassem a obtenção dos análogos simplificados da (-)-cassina (23). Neste contexto, o rearranjo de aza-Achmatowicz mostrou ser uma alternativa confiável e simples para a síntese de piperidinas.

Leverett e colaboradores (2006) já aplicaram o rearranjo de aza-Achmatowicz com sucesso na síntese da (±)-cassina (23), em 11 etapas e rendimento global de 12,9%, inclusive a síntese formal da versão enantiomericamente pura (Leverett, Cassidy e Padwa, 2006). Além da (-)- cassina (23), outros alcaloides já foram sintetizados por esta metodologia (Pijl, van der, Delft, van e Rutjes, 2015)

No começo da década de 70, Achmatowicz Jr. reportou a expansão oxidativa de anel furânico a partir de álcoois furfurílicos submetidos a condições reacionais com bromo e metanol, o que passou a ser conhecido como rearranjo de Achmatowicz (Achmatowicz et al., 1971). O mecanismo reacional passa pela formação do íon bromônio 129 que é prontamente aberto pelo metanol presente no meio, formando uma mistura de acetais 133 estáveis e passíveis de isolamento. Em seguida, uma hidrólise ácida leva à formação do álcool dicarbonílico (ou cetoenal) 134 que, mediante ataque do par de elétrons do oxigênio à carbonila do aldeído, gera a hidroxipiranona 135. (Figura 28) (Deska, Thiel e Gianolio, 2015; Pijl, van der, Delft, van e Rutjes, 2015). Na mesma época e de maneira independente, a mesma expansão oxidativa com o uso de bromo molecular seguida da exposição a ácido clorídrico diluído foi reportada por Cavil e colaboradores (Cavill, Laing e Williams, 1969), porém quem mais contribuiu desenvolvimento e compreensão desta transformação foi Achmatowicz e, por isso, a metodologia leva seu nome.

Figura 28. Mecanismo proposto para o rearranjo de Achmatowicz com Br2 e metanol (MeOH).

De forma análoga, a reação partir de furfurilaminas é conhecida como aza- Achmatowicz e teve seu primeiro exemplo relatado em 1986 por Ciufolini e Wood (Ciufolini e Wood, 1986). Apesar de Ciufolini e Wood (1986) terem sido os primeiros a relatar a piperidinona como produto do rearranjo de aza-Achmatowicz, o aza análogo do intermediário

134 já havia sido relatado por Clauson-Kaas em 1955 (Clauson-Kaas et al., 1955; Elming et al.,

1955; Nedenskov et al., 1955; Nielsen et al., 1955). Seus estudos descrevem a preparação de 3-hidroxipiridinas 140 a partir da oxidação anódica de furfurilamidas 136, via cis dicarbonilamina 139. O produto da reação de Achmatowicz é instável em tais condições e imediatamente converte-se na piridina correspondente (Esquema 21).

Esquema 21. Estudos de Clauson-Kaas na preparação de hidroxipiridinas.

Para evitar a aromatização do produto de Achmatowicz, Ciufolini e Wood hidrogenaram os intermediários 142a-c (Esquema 23) e os tetraidrofuranos obtidos foram submetidos à hidrólise com ácido tríflico para fornecer as piperidinonas 144a-c como produtos estáveis.

Esquema 22. Primeira síntese do produto de Aza-Achmatowicz desenvolvida por Ciufolini.

Ainda em seus trabalhos iniciais, Ciufolini mostrou que furfurilaminas protegidas como carbamatos são instáveis e hidrolisam rapidamente para a 3-hidroxipiridina. Aparentemente, a formação deste subproduto pode ser evitada pela utilização de perácido em condição anidra (protocolo de Lefevbre) (Haukaas e O’Doherty, 2001; Laliberte, Medawar e Lefebvre, 1973; Lefebvre, 1972). Entretanto, o uso de sulfonamidas (Altenbach e Wischnat, 1995; Zhou, Lu e Wang, 1991, 1993) é mais comum por ser compatível com possivelmente todas as condições de oxidação utilizadas para o rearranjo de Achmatowicz, inclusive com o protocolo que utiliza

N-bromosuccinimida (NBS) como fonte de bromo, mais prático e versátil que o original. Além

da substituição do bromo molecular por NBS, o solvente metanólico é substituído por água e ainda se adiciona bases inorgânicas, como acetato de sódio (NaOAc) e/ou bicarbonato de sódio (NaHCO3), para neutralizar a formação de ácido bromídico (HBr). Nesta versão, NBS

levará à formação do íon bromônio de forma análoga ao bromo molecular, porém, como não há metanol, a catálise ácida não é necessária e o hemicetal gerado tende a colapsar espontaneamente para o cetoenal acíclico (Deska, Thiel e Gianolio, 2015; Mahajan, Humne e Mhaske, 2017).

Os métodos tradicionais empregados no rearranjo de Achmatowicz (NBS e mCPBA) apesar de práticos, confiáveis, levarem a altos rendimentos e tolerarem diversos grupos funcionais geram subprodutos orgânicos (ácido m-clorobenzoico e succinimida) em quantidades estequiométricas. Isto fez com que diversos outros métodos fossem desenvolvidos, dentre eles, o uso de Oxone® (peroximonossulfato de potássio) e quantidade catalítica de brometo de potássio (5 mol%) em uma mistura de tetrahidrofurano e água a 0 °C, para gerar bromo in situ tendo como subproduto somente o sulfato de potássio, que é solúvel em água e assim facilita a purificação (Figura 29A) (Li e Tong, 2016). O oxigênio singleto, gerado com o auxílio de um fotossensibilizador (FS), pode reagir com o furano via reação tipo Diels-Alder para formar o intermediádio trioxolano, que necessita trifenilfosfina

ou sulfeto de dimetila em quantidade estequiométrica para decomposição seletiva (Figura

29B) (Lee et al., 1991; Noutsias et al., 2012). Há também expansões catalisadas por metais

(epoxidação de Sharpless VO(acac)2), que se utilizam do fato de α-furilcarbinois poderem ser

considerados álcoois alílicos “mascarados” (Figura 29C). Outras metodologias conhecidas utilizam a catálise fotoredox (Plutschack, Seeberger e Gilmore, 2017) e enzimas na transformação de Achmatowicz (Fernández-Fueyo et al., 2016).

Figura 29. Novos métodos desenvolvidos para o rearranjo de Achmatowicz.

Para aplicação do rearranjo de Achmatowicz na síntese de análogos da (±)-cassina (23), a furfurilamina 145 foi protegida com cloreto de p-toluenossulfonila fornecendo 146a em 75% de rendimento, confirmado pelos deslocamentos químicos correspondentes aos hidrogênios aromáticos do grupo protetor em 7,72 e 7,29 ppm e do hidrogênio da amina como um singleto largo com integral igual a 1 em 4,76 no espectro de 1_H-RMN.

Então, 146a foi submetido às condições da reação de aza-Achmatowicz com N- bromosuccinimida, bicarbonato de sódio e acetato de sódio em uma mistura de tetrahidrofurano e água. O acompanhamento da reação por cromatografia em camada delgada até total desaparecimento do material de partida mostrou a formação de um produto mais polar. Após extração, realizou-se a alilação de Hosomi-Sakurai no material bruto obtido do rearranjo de aza-Achmatowicz, originando a piperidinona 147a em 83% de rendimento (2 etapas).

Os deslocamentos químicos de hidrogênios ligados a carbonos sp2 encontrados em 6,79, 5,91-5,82, 5,82-5,77, 5,21-5,17, 5,17-5,14 ppm e 3 sinais na região típica de hidrogênios em posição α a heteroátomos (δ 4,67, 4,37, 3,91 ppm) são coerentes para a estrutura de (±)-

147a. Além disso, verificou-se a presença do sinal 191,6 ppm, típico de cetonas, no espectro

de 13_C-RMN.

Esquema 23. Síntese do produto de aza-Achmatowicz (±)-147a.

A alilação de Hosomi-Sakurai foi relatada pela primeira vez em 1976 quando os autores reportaram a reação de alilsilanos com diversos aldeídos e cetonas, na presença de quantidades estequiométricas de TiCl4, para formar o álcool homoalílico correspondente.

Atualmente, outros ácidos de Lewis podem ser utilizados em quantidades catalíticas. Além de aldeídos e cetonas, outros grupos funcionais como ditioacetias, hemiaminais, acetais são substratos para a alilação de Hosomi-Sakurai (Kurti e Czako, 2005). O mecanismo proposto tem início com a coordenação do ácido de Lewis (no caso, utilizamos triflato de estanho) (Pijl, Van Der et al., 2014)) ao hemiaminal 148 e subsequente formação do íon imínio 149, que sofre o ataque do aliltrimetilsilano (Figura 30). O fato do silício conseguir estabilizar carbocátions em posição β por hiperconjugação o torna um excelente nucleófilo. Finalmente, a ligação C-Si é clivada e o produto é obtido.

Figura 30. Mecanimo proposto para a alilação de Hosomi-Sakurai.

A cis-5-hidroxipiperidina 150a foi obtida após redução estereosseletiva de 147a sob condições de Luche (Esquema 24) sendo sua formação evidenciada pelo aparecimento do sinal de hidrogênio carbinólico em 3,93-3,86 ppm concomitantemente ao desaparecimento do sinal de cetona no espectro de 13_C.

Esquema 24. Redução estereosseletiva de (±)-147 sob condições de Luche.

A formação exclusiva do diastereoisômero cis foi confirmada através da análise do espectro NOESY que apresentou correlação entre os hidrogênios em C2 e C5 com os hidrogênios orto do grupo tosila e do espectro de H1_{-RMN, no qual a constante de}

acoplamento entre os hidrogênios em C5 e C6 (3_{J=9,6 Hz, acoplamento axial-axial) foi}

consistente com a orientação pseudoaxial do substituinte alila (tensão alílica A1,3_{) e}

pseudoequatorial do grupo hidroxila em C5 (Figura 31A) . De acordo com mecanismo reacional e preferências conformacionais da molécula, este resultado é explicado pelo ataque do hidreto pela face oposta à do grupo alila, que se encontra preferencialmente em posição pseudoaxial, causando impedimento estérico para o ataque do alcoxiboridreto de acordo com a trajetória de Bürgi-Dunitz (Figura 31B).

Figura 31. Correlações encontradas no espectro de NOESY para a hidroxipiperidina 150a (A) e conformação preferencial

para o ataque do hidreto (±)-147a.

A redução de Luche foi relatada pela primeira vez em 1978 através da conversão seletiva de cetonas α,β-insaturadas a álcoois alílicos utilizando uma mistura de cloretos de lantanídeos e boridreto de sódio (NaBH4). Posteriormente, verificou-se que para redução

seletiva 1,2 em cetonas conjugadas o melhor sistema para se utilizar seria CeCl3·7H2O/NaBH4

em metanol ou etanol. O NaBH4 é um redutor mole e, portanto, tem a tendência em reduzir

enonas na posição β da dupla ligação, por isso, acredita-se que as espécies redutoras nesta reação sejam na verdade alcóxiboridretos. O cério tem duplo papel na reação, catalisando a formação de alcóxiboridretos e também aumentando a eletrofilicidade do carbono carbonílico. A coordenação do cério ao oxigênio do solvente leva ao aumento de acidez do meio que ajuda na ativação indireta da carbonila da enona (Figura 32).

Figura 32. Mecanismo proposto para a redução de Luche.

O intermediário chave (±)-150a foi submetido à metátese cruzada de olefinas com o catalisador Hoveyda-Grubbs de segunda geração, fornecendo a hidroxipiperidina (±)-151a em

58% de rendimento. A eficácia da metátese cruzada de olefinas foi confirmada principalmente pela presença do sinal correspondente à metil cetona (δ 2,13 ppm, 3H).

Hidrogenação catalítica de (±)-151a com Pd/C resultou no intermediário (±)-152a, como verificado no espectro de RMN 1H pela ausência de hidrogênios olefínicos e, em seguida, clivagem do grupo tosila forneceria o produto final proposto (Esquema 25).

Esquema 25. Síntese do intermediário avançado (±)-152.

Ao todo, quatro metodologias foram testadas para a desproteção do nitrogênio piperidínico (sódio/naftaleno, magnésio/ultrassom, iodeto de samário/trietilamina e cloreto de trimetilsilano/iodeto de sódio), porém nenhuma foi capaz de fornecer o produto desejado, recuperando-se somente o material de partida (Ankner e Hilmersson, 2009; Bates, Sivarajan e Straub, 2011; Harris e Padwa, 2003; Sabitha et al., 1999)

Em 1995, Fukuyama e colaboradores introduziram os grupos 2 e 4- nitrobenzenossulfonamidas (Ns) visando métodos mais brandos para síntese de aminas secundárias, já que os disponíveis na época (alquilação de Mitsunobu de toluenossulfonamidas e trifluoacetamidas) necessitavam de condições muito agressivas para desproteção. As nitrobenzenossulfonamidas são ácidas o suficiente para serem alquiladas sob condições de Mitsunobu, por uma base fraca ou haleto de alquila e podem ser clivadas através do tratamento com tiofenol e carbonato de potássio em dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente, ou ainda, como alternativa, com ácido tioglicólico e hidróxido de lítio também em DMF a temperatura ambiente. Tais condições são a grande vantagem do uso do grupo nosila (Ns) para a proteção de nitrogênio. O mecanismo passa pela formação do complexo de Meisenheimer seguida da liberação da amina livre e dióxido de enxofre (Figura

Figura 33. Mecanismo proposto para clivagem de nitrobenzenossulfonamidas (Ns).

Pela facilidade apresentada na etapa de desproteção, substituímos o grupo tosila pela 2-nitrobenzenossulfonamida (Ns) e, seguindo a mesma rota sintética dos esquemas 24 e 25, chegou-se ao álcool N-nosil protegido (±)-150b, em 60% de rendimento para 4 etapas

(Esquema 26). Além da confirmação por espectroscopia de ressonância magnética nuclear, a

estrutura de (±)-150b também foi validada por espectrometria de massas de alta resolução pela presença do íon 363,0325 m/z correspondente a [M+K]+ _{e coerente com a fórmula}

molecular C14H16N2O5SK (valor de m/z calculado 363,0417).

Esquema 26. Síntese da hidroxipiperidina (±)-150b.

Novamente, a redução de Luche mostrou-se altamente seletiva para a formação do diastereoisômero cis, consequência do impedimento estérico causado pelo grupo alila em posição pseudoaxial que leva ao ataque do hidreto pela face oposta. De fato, estudos conformacionais ao nível de mecânica molecular (MMF) mostram que a diferença energética conformacional entre as orientações pseudoaxial e pseudoequeatorial do grupo alila de 28b é de 4,23 kcal/mol (Figura 34).

Figura 34. Equilíbrio conformacional de (±)-147b.

À primeira vista, esta diferença pode surpreender por sua magnitude, porém neste tipo de sistema há a presença da tensão alílica 1,3. Além disso, as análises de espectroscopia

de RMN (NOESY e 1_{H RMN figura 35A) e a difração de raio-X do monocristal confirmaram a}

estereoquímica relativa cis de (±)-150b (Figura 35B).

Figura 35. Análises para confirmação da estereoquímica relativa cis de (±)-150b.

Antes de seguir com a metátese de olefinas, realizamos um teste preliminar no qual a desproteção da hidroxipiperidina (±)-150b foi alcançada em 85% de rendimento utilizando K2CO3 e tiofenol (Esquema 27).

Esquema 27. Desproteção teste de (±)-150b.

Encorajados pelo resultado positivo na N-desproteção, prosseguimos a síntese com a metátese de olefinas entre a hidroxipiperidina (±)-150b e 3-buten-2-ona na presença do catalisador de Grubbs II (Esquema 28). A hidroxicetona foi obtida em 68% de rendimento em acordo com o espectro de 1_{H- RMN que apresentou os hidrogênios olefínicos (δ 6,74 ppm, 1H;}

6,09, 1H e 5,85-5,74, 2H) e a metil cetona incorporada (δ 2,22 ppm, 3H) bem como o espectro de RMN 13_{C com o sinal da carbonila (δ 198,4 ppm). Em seguida, a hidrogenação catalítica}

procedeu como esperado fornecendo a piperidina (±)-153, como verificado pelo desaparecimento dos hidrogênios ligados aos carbonos sp2 (Esquema 28).

Surpreendentemente, ao submetermos (±)-153 sob as mesmas condições de desproteção testadas anteriormente, o produto desejado não foi obtido e o material de partida era o único material recuperado (Esquema 29).

Esquema 29. Tentativa de desproteção de (±)-153

Para superar a dificuldade imposta pela N-desproteção e atingir o objetivo da síntese dos análogos propostos, protegemos o intermediário (±)-151 com cloroformiato de benzila e realizamos a metátese cruzada de olefinas, que forneceu o produto (±)-155 em 63% de rendimento e em concordância com o íon 338,1333 m/z correspondente a [M+Na]+ _de

fórmula molecular C18H21NO4Na(valor de m/z calculado 338,1368) (Esquema 30).

Esquema 30. Síntese de (±)-155.

Em seguida, uma hidrogenação catalítica com Pd/C seria capaz de hidrogenar as ligações duplas e também desproteger o nitrogênio piperidínico, garantindo o fornecimento do análogo desejado. Ao submetermos (±)-155 às condições de hidrogenação, o produto isolado correspondeu, na verdade, à quinolizidina (±)-156 na forma de um único isômero. Para explicar sua formação, racionalizamos que após hidrogenação das ligações duplas e desproteção do nitrogênio piperidínico, haveria o ataque à metil cetona, seguido de desidratação e hidrogenação do íon imínio, obtendo-se então a quinolizidina 156 (Esquema

31). A estrutura foi confirmada principalmente pelo duplete do grupo metila no espectro de

1_{H- RMN (δ 1,3 ppm, 3H) e pela análise de espectrometria de massas com presença do íon}

170,1503 m/z correspondente a [M+H]+ _{de fórmula molecular C}

10H20NO (valor de m/z

Esquema 31. Formação da quinolizidina (±)-156.

A interpretação dos dados espectrométricos unidimensionais (1_{H-RMN e} 13_{C-RMN) e}

bidimensionais (COSY, NOESY e HSQC) nos levou à atribuição dos deslocamentos químicos de hidrogênios e carbonos da quinolizidina (±)-156 apresentada na Tabela 5.

Tabela 5. Deslocamentos químicos representativos de hidrogênios e carbonos da quinolidizina (±)-156

Posição 1_{H-δ ppm} 13_{C-δ ppm} 2 3,57 e 2,72 57,3 3 4,10 65,0 6 2,81 65,1 10 2,9 61,8 CH3 1,30 19,2

A grande diferença de deslocamento químico de aproximadamente 1 ppm observada para os hidrogênios no carbono 2 nos chamou atenção para um possível efeito de hiperconjugação dos pares de elétrons do nitrogênio, o que ajudaria a propor uma estrutura mais provável quanto ao tipo de fusão do anel quinolizidínico. A busca na literatura revelou o estudo dos deslocamentos químicos da Lupinina (Figura 36), para a qual foi identificada uma diferença de deslocamento químico entre os hidrogênios geminais em posição α ao nitrogênio (1 ppm) da mesma ordem de grandeza que aqueles observados para a quinolizidina (±)-156,

sendo que o hidrogênio axial se apresenta mais blindado devido à hiperconjugação dos pares de elétrons do nitrogênio permitida em uma fusão trans (Rycroft, Robins e Sadler, 1992). Este efeito foi verificado em outras quinolizidinas o que, por analogia, nos leva a considerar uma fusão de anel do tipo trans para o composto (±)-156 e a identificação de H-2ax com

deslocamento químico igual a 2,72 ppm e H-2eq com deslocamento químico igual a 3,57.

Tomando esta afirmação como verdadeira, buscamos determinar a esteroquímica relativa do novo centro formado na ciclização.

Figura 36. Estrutura da Lupinina com deslocamentos químicos de hidrogênios.

Os compostos naturais Mirtina e Epimirtina apresentam um substituinte metílico em posição α ao nitrogênio e, por isso, foram utilizados como modelos para atribuição da estereoquímica relativa do nosso composto (Slosse e Hootelé, 1981).

Figura 37. Estruturas da Mirtina e Epimirtina.

A Mirtina apresenta deslocamento químico δ 53,5 ppm para o carbono 6 e δ 11,0 ppm para a metila (posição axial) enquanto que na Epimirtina o carbono 6 e a metila apresentam deslocamentos químicos iguais a δ 62,0 ppm e 20, 8 ppm, respectivamente. Os dados de 13_C

da epimirtina são muito semelhantes aos da quinolizidina ((±)-156), com deslocamento químico igual a 65,1 ppm para o carbono 6 e 19,2 ppm para a metila, o que reforça a fusão de anel do tipo trans previamente proposta e também nos dá indícios de que a metila esteja em posição equatorial. Analisando novamente o espectro de NOESY de (±)-156 verificamos uma forte correlação entre a metila e H-2eq, o que está em acordo com a estrutura sugerida. Apesar

conjunto de dados anteriores nos garante uma base sólida para propor a estereoquímica relativa cis para o novo centro criado. Esta estrutura também está condizente com o mecanismo reacional de hidrogenação pela face menos impedida do substrato.

Figura 38. Estrutura da quinolizidina (±)-156 com esteroquímica relativa proposta.

A formação da quinolizidina (±)-156, apesar de interessante, não nos levaria ao objetivo final e por isso descartamos a síntese de análogos com 5 carbonos na cadeia lateral, passando a trabalhar com cadeias alquílicas possuindo no mínimo 7 carbonos. As etapas sequencias para troca do grupo protetor do nitrogênio (Ns por Cbz) não permitiriam a síntese de análogos insaturados como inicialmente propostos. Então decidimos testar mais uma vez a desproteção do grupo nosila (Ns), porém agora no substrato insaturado, uma vez que essa reação procede de maneira satisfatória para o composto alilsubstituído ((±)-150b). O composto (±)-157b foi obtido através da reação de metátese de olefinas entre (±)-150b e 5- hexen-2-ona na presença do catalisador Hoveyda-Grubbs II em diclometano sob refluxo e confirmado pelo aparecimento do sinal metílico (δ 2,14 ppm, 3H) no espetro de 1_{H-RMN e da}

carbonila (δ 209 ppm) no espectro de 13_{C-RMN. Subsequente clivagem do grupo nosila com}

carbonato de potássio e tiofenol em acetonitrila procedeu de maneira satisfatória fornecendo a piperidina (±)-85 em 85% de rendimento e em concordância com o desaparecimento dos sinais do grupo protetor tanto no espectro de 1_{H-RMN quanto de} 13_{C-RMN (Esquema 32).}

Esquema 32. Síntese do análogo simplificado (±)-85.

Os análogos (±)-86 e (±)-87 (Esquema 33) foram obtidos da mesma forma que (±)-85, porém a metátese de olefinas foi realizada com as cetonas insaturadas 160 e 161, respectivamente. As estruturas foram confirmadas pela análise dos espectro de 1_{H- RMN e} 13_{C-RMN e do espectro de massas com a presença do íons 280,2264 m/z ([M+H]}+ _calculado

para C17H30NO2 280,2277 m/z) para (±)-86 e do íon 308,2502 m/z ([M+H]+ calculado para

C19H34NO2 308,2589 m/z) para (±)-87.

Esquema 33. Síntese dos análogos (±)-86 e (±)-87.

Os compostos provenientes da metátese cruzada de olefinas, (±)-85, (±)-86 e (±)-87, foram obtidos como uma mistura de isômeros E/Z na proporção de aproximadamente 8:2, de acordo com as integrais dos espectros de 13_{C-RMN. Katsuyama e colaboradores também}

obtiveram uma mistura de isômeros E/Z (10:1) após metátese cruzada de olefinas com catalisador de Grubbs II entre uma vinil piperidina e uma metil cetona insaturada (tetradec- 13-em-2-ona) na síntese da (+)-espectalina (24) (Katsuyama et al., 2015).

Para a síntese das cetonas 164 e 165, o bromo alceno correspondente foi alquilado com acetoacetato de etila e em seguida submetido à descarboxilação de Krapcho que forneceu as cetonas insaturadas com estruturas confirmadas pelo desaparecimento do triplete do hidrogênio alfa às carbonilas (Esquema 34).

Esquema 34. Construção das cetonas insaturadas 164 e 165.

Após obtenção da série de análogos insaturados partimos para síntese dos análogos saturados (±)-91, (±)-92 e (±)-93 através da hidrogenação catalítica de (±)-85, (±)-86 e (±)-87, respectivamente, na presença de Pd(OH)/C em acetato de etila sob atmosfera de hidrogênio

(Esquema 35). O desaparecimento dos sinais correspondentes aos hidrogênios olefínicos no

Esquema 35. Síntese dos análogos saturados (±)-91, (±)-92 e (±)-93.

Após síntese dos compostos saturados (±)-91, (±)-92 e (±)-93, pudemos confirmar que a mistura obtida na síntese de seus correspondentes insaturados era decorrente da geometria das ligações duplas, uma vez que nem no espectro de 1_{H-RMN e} 13_{C-RMN do intermediário}

(±)-150b nem nos espectros de 1_{H-RMN e} 13_{C-RMN dos compostos (±)-91, (±)-92 e (±)-93 há}

sinais que indicam a mistura de compostos.

Para a série de análogos insaturados e acetilados realizamos uma metodologia one-pot na qual os compostos (±)-85, (±)-86 e (±)-87 foram N-protegidos na forma de tert- butilcarbamato (Boc) e acompanhados por cromatografia em camada delgada (CCD). Após proteção completa do material de partida de acordo com a CCD, adicionou-se anidrido acético e trietilamina na presença de dimetilaminopiridina (DMAP) e após duas horas a reação foi finalizada. O material bruto obtido da extração foi solubilizado em HCl 3M em acetato de etila para clivagem do grupo Boc e obtenção de (±)-88, (±)-89 e (±)-90 (Esquema 36). No espectro de 1_{H-RMN é possível verificar a variação do deslocamento químico do hidrogênio carbinólico,}

agora mais desprotegido (δ 5,04 ppm, δ 5,01 ppm e δ 5,00 ppm (±)-88, (±)-89 e (±)-90, respectivamente) bem como a presença da metila do grupo acetila (δ 2,13 ppm, δ 2,12 ppm e δ 2,12 ppm para (±)-88, (±)-89 e (±)-90, respectivamente). No espectro de 1_{C-RMN há o}

aparecimento do sinal da carbonila do grupo acetila em 170,7 ppm para os três compostos. Além disso, o espectro de massas apresentou os íons 252,1616 m/z ([M+H]+ _{calculado para}

C14H22NO3 252,1600 m/z) para (±)-88, do íon 322,2375 m/z ([M+H]+ calculado para C19H32NO3

322,2382 m/z) para (±)-89 e do íon 350,2684 m/z ([M+H]+ _{calculado para C}

21H36NO3 350,2695

Esquema 36. Síntese dos análogos insaturados e acetilados (±)-88, (±)-89 e (±)-90.

Por fim, os compostos (±)-91, (±)-92 e (±)-93 foram solubilizados em acetato de etila (AcOEt) e agitados com uma solução de HCl 4M em dioxano para que houvesse protonação do nitrogênio piperidínico. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, a acetilação com cloreto de acetila em clorofórmio sob refluxo forneceu a série de análogos acetilados e saturados (±)-94, (±)-95 e (±)-96. Novamente, verificamos no espectro de 1_{H-RMN a variação}

do deslocamento químico do hidrogênio carbinólico (δ 4,86 ppm, δ 4,88 ppm e δ 4,86 ppm para (±)-94, (±)-95 e (±)-96, respectivamente) bem como a presença da metila do grupo acetila