Síntese dos ligantes PyOx: - Protocolos experimentais

Esquema 51- Avaliação do escopo reacional empregando-se o ligante livre 37

V. Parte experimental

5.4 Protocolos experimentais

5.4.1 Síntese dos ligantes PyOx:

5.4.1.1. 2,5-piridinodicarboxilato de dimetila (32)

Em uma suspensão do ácido 31 (2,05 g; 12,2 mmol; 1 Eq.) em metanol (20 mL) foi adicionada quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado (0,25 mL, 21 µL de ácido por mmol de éster), e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 48 h. O sistema foi resfriado à temperatura ambiente. Na sequência, a mistura foi diluída com DCM (30 mL) e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (3x20 mL). A fase

orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e o solvente evaporado sob pressão reduzida

para a obtenção de 32 (sólido amarelo cristalino, 2,06 g, 10,5 mmol, 85% de rendimento) e foi utilizado sem purificação adicional na próxima etapa. P.F. (165-167 ºC); RMN de 1_{H (500 MHz, CDCl} 3) δ: 9,22 (dd; J= 2,1 Hz; 0,6 Hz; 1H); 8,37 (dd; J= 8,1 Hz; 2,1 Hz; 1H); 8,13 (dd; J= 8,1 Hz; 0,6 Hz; 1H); 3,96 (s; 3 H); 3,91 (s; 3 H); RMN de 13_{C (125 MHz, CDCl} 3) δ: 164,9; 164,8; 150,8; 150,7; 138,3; 128,6; 124,7; 53,2; 52,8; IV (ATR, cm-1_{): 3419; 3099; 3017; 2961; 2855; 1712; 1597; 1433; 1382; 1127; 952;} 740; 691; 637.

5.4.1.2. Nicotinato de 6-(pent-4-inoil)prop-2-in-1-ila (62)

Em um balão seco, sob atmosfera de nitrogênio foi colocado o ácido 31 (1,67 g; 10,0 mmol), Et3N (6,20 mL; 44,0 mmol; 4,4 Eq.), e PivCl (4,90 mL; 40,0 mmol; 4

Eq.) e diclorometano (40 mL) e o sistema foi deixado sob agitação por 30 min. Subsequentemente, foi adicionado o álcool propargílico (2,3 mL, 40 mmol, 4 Eq.) gota- a-gota, o DMAP (1,23 g; 10,0 mmol; 1 Eq.) e a reação foi deixada sob agitação por 24 horas. Terminada a reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado usando cromatografia Flash (SiO2) (EtOAc: Hex 4:6 v/v), levando

à obtenção do diéster 62 (sólido amarelo; 2,23 g; 9,2 mmol; 92 % de rendimento).

Procedimento 2: reação de esterificação por acoplamento com EDC.HCl:

Em um balão seco e sob atmosfera de nitrogênio foi colocado o ácido 31 (504 mg; 3,0 mmol) DMAP (1,10 g; 9,0 mmol; 3 Eq.), EDC (1,73 g; 9,0 mmol; 3 Eq.) e diclorometano (20 mL) e o sistema foi deixado sob agitação por 30 min. Subsequentemente, foram adicionados 2,4 equivalentes de álcool propargílico e a reação foi deixada sob agitação por 48 horas. Terminada a reação, foram adicionados 10 mL de uma solução de ácido ascórbico 10%, e a mistura foi agitada por 5 minutos. Em seguida, o produto foi extraído com DCM (3x20 mL), a fase orgânica foi seca com Na2SO4, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia Flash (SiO2) (Acet: Hex 4:6 v/v), levando à formação do diéster 62 (sólido amarelo;

627 mg; 2,58 mmol; 86% de rendimento). P.F. (92-94 ºC), RMN de 1_{H (500 MHz,} CDCl3) δ: 9,34 (dd; J= 2,0 Hz; J= 0,6 Hz; 1H); 8,47 (dd; J= 8,0 Hz; 2,0 Hz; 1H); 8,23 (dd; J= 8,0 Hz; 0,6 Hz; 1H); 5,02 (d; J= 2,4 Hz; 2H); 4,98 (d; J= 2,4 Hz; 2H); 2,56 (t; J= 2,4 Hz, 1 H); 2,55 (t; J= 2,4 Hz, 1 H); RMN de 13_{C (125 MHz, CDCl} 3) δ: 163,7 (2C); 151,1; 150,6; 138,6; 128,2; 125,0; 76,9; 76,8; 75,9; 75,8, 53,6; 53,3; HRMS (ESI +):

m/z: calculado para C13H10NO4+ [M+H]+ 244,0604, encontrado 244,0606; IV (ATR, cm- 1_{): 3281; 3240; 3203; 2128; 1727; 1709; 1598; 1395; 1266; 1257; 1026; 951; 739; 692.}

5.4.1.3. Ácido 5-(metóxicarbonil)picolínico (33)

Em uma suspensão do diéster 32 (2,81 g; 14,4 mmol) em metanol (48 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (611 mg, 15,2 mmol, 1,06 Eq), e a mistura foi mantida sob refluxo por 10 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado a 60 ºC e a reação foi terminada com HCl 2 N (0,7 mL por Eq.) adicionado lentamente. Na sequência, precipitou-se o produto em banho de gelo, e a mistura foi filtrada sob vácuo, e lavada com água (2x20 mL) e metanol (2x20 mL) gelado, levando à formação do ácido 33 (2,12g; 11,7 mmol; 81% de rendimento) sólido branco e utilizado sem purificação adicional na próxima etapa. P.F (187-189 ºC); RMN de 1_{H (400 MHz, d}₆_-DMSO)_δ:

9,16 (dd; J= 2,1 Hz; 0,7 Hz; 1H); 8,44 (dd; J= 8,1 Hz; 2,1 Hz; 1H); 8,15 (dd; J= 8,1 Hz; 0,7 Hz; 1H); 3,91 (s; 3 H); RMN de13_{C (100 MHz, d} 6-DMSO) δ: 165,5; 164,7; 151,7; 149,8; 138,4; 127,9; 124,6; 53,7; IV (ATR, cm-1_{): 3166; 3110; 1718; 1692; 1597; 1442;} 1382; 1247; 1273; 1026; 747; 695.

5.4.1.4. (S)-2-amino-2-feniletanol (58)

Em um balão de duas bocas (100 mL) seco e sob atmosfera de nitrogênio, foram colocados o aminoácido 57 (3,30 g, 20 mmol, 1 Eq.), borohidreto de sódio (1,89 g; 50 mmol; 2,5 Eq.) e dissolvidos em THF anidro (50 mL). Na sequência, foi adicionado lentamente durante 5 horas manualmente iodo molecular dissolvido em 10 mL de THF (8,89 g; 35 mmol; 1,75 Eq.) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada e mantida sob refluxo e atmosfera de nitrogênio por 24 horas. Ao término da reação, a suspensão foi resfriada a temperatura ambiente, e adicionou-se lentamente metanol até a dissolução total do sistema. O solvente foi então evaporado sob pressão

reduzida, e o bruto reacional dissolvido em solução de KOH 10% (10 mL). Esta mistura foi agitada sob refluxo por 3 horas, e, em seguida, resfriada a temperatura ambiente, e extraída com CH2Cl2 (3x30 mL). A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, e o

solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado em tolueno, obtendo-se o aminoálcool 58 (sólido branco; 2,40 g; 15,85 mmol; 78% de rendimento). [α]20 D= 28 (c= 5,40, CH2Cl2); Reportado na literatura: [α]20D= 47,2 (c= 3,79 , CHCl3)48_{; RMN de}1_{H (400 MHz, CDCl}₃₎_{δ: 7,39-7,17 (m; 5H); 3,66 (dd; J=10,7 Hz;} 3,8 Hz; 1H); 3,42 (dd; J= 10,7 Hz; 3,8 Hz; 1H); 3,12-3,07 (m;1H); 2,82 (dd; J=13,5 Hz; 5,2 Hz; 1H); 2,46 (dd; J= 13,6 Hz; 8,6 Hz; 1H); 2,11 (s, 3H); RMN de 13_{C (100 MHz,} CDCl3) δ: 138,7; 129,3; 128,7; 126,6; 66,3; 54,3; 40,9; IV (ATR, cm-1): 3356, 3299; 3021; 2873; 1574; 1454; 1493; 1062; 751; 695.

5.4.1.5. (S)-6-((1-hidroxil-3,3-dimetilbutan-2-

il(carbamoil))nicotinato de metila (36)

Procedimento 1: Acoplamento utilizando EDC.HCl

Em um balão seco e sob atmosfera de nitrogênio adicionou-se 3,3 mL de DCM anidro, o ácido 33 (181 mg; 1 mmol), DMAP (147 mg; 1,2 mmol; 1,2 Eq.) e L- terc- leucinol (141 mg; 1,2 mmol; 1,2 Eq.). A mistura foi agitada por meia hora a temperatura ambiente, e em seguida, adicionou-se EDC.HCl (1,47 mg; 1,2 mmol; 1,2 Eq.). A solução foi agitada a temperatura ambiente por 2 dias. Por fim, a reação foi terminada com uma solução de ácido ascórbico 10% (2 mL), e o produto extraído com DCM (3x10 mL). A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada sob

pressão reduzida e o produto purificado por cromatografia Flash (SiO2) (EtOAc/ Hex

4:6 v/v), levando à obtenção do produto 36 (sólido branco; 184 mg; 0,66 mmol; 66% de rendimento).

Procedimento 2: Reação de amidação direta de éster

Uma solução do diéster 32 (430 mg; 2,2 mmol; 1,1Eq.) em de metanol (6,6 mL) e do (S)-terc-leucinol (235 mg; 2mmol; 1 Eq.) foi agitada sob refluxo por 48 horas. Posteriormente, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com uma solução saturada de NaCl (2x10 mL). A fração orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e

evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia Flash (SiO2) (EtOAc/Hex 30-40% v/v), para a obtenção da β-hidroxiamida 36 (sólido branco;

340 mg; 1,2 mmol; 61% de rendimento). P. F (105-108 ºC); [α]20 D= 16 (c= 2,70, CH2Cl2); Reportado na literatura: [α]20D= 7,40 (c= 1, CH2Cl2);19 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 9,11 (dd; J= 2,0 Hz; 1H); 8,41 (dd; J= 8,1; 2,0 Hz; 1H); 8,30 (d; J=14,4 Hz; 1H); 8,22 (dd; J= 8,1Hz; 1H); 3,96-4,02 (m; 1H); 3,98 (s; 3H); 3,70 (dd; J= 11,5; 8,6 Hz; 1H); 3,02 (s; 1H); 1,02 (s; 9H); RMN de 13_{C (125 MHz, CDCl} 3) δ: 165,1; 164,3; 152,5; 149,2; 139,0; 128,2; 122,3; 63,2; 60,5; 52,8 (3C); IV (ATR, cm-1_{): 3511; 3447;} 3371; 2952; 2875; 1711; 1688; 1521; 1309; 1275; 1048; 1026; 745.

5.4.1.6. (S)- 6-((1-hidroxil-3-fenilpropan-2-il (carbamoil))nicotinato

de prop-2-in-1-ila (34)

Procedimento 1: Reação de amidação direta de éster

A β-hidroxiamida 34 foi sintetizada e purificada segundo o mesmo procedimento mostrado em 5.4.1.5 (procedimento 1), a partir de 32 (215 mg; 1,1 mmol; 1,1 Eq.) em um dia de refluxo, levando à formação de 34 (sólido branco; 213 mg; 0,68 mmol; 68% de rendimento).

Procedimento 2: Reação de acoplamento com DCC

Em um balão seco, sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado DCM anidro (30 mL), o ácido 33 (1,09 g; 6 mmol), DMAP (1,47 g; 12 mmol; 2 Eq.) e 58 (907 mg; 6 mmol; 1 Eq.). Após agitação do sistema por meia hora a temperatura ambiente, foi adicionado DCC (1,24 g, 6 mmol, 1 Eq.), e a mistura resultante foi agitada por 2 dias. A suspensão obtida foi colocada na geladeira (4 ºC) por 4 horas e filtrada para eliminação do subproduto N,N'-dicicloexiluréia (DCU) formado na reação. O filtrado foi lavado com uma solução de ácido ascórbico 10 % (5 mL) e o produto foi extraído com DCM (3x30 mL). A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e evaporada sob

pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia Flash (SiO2)

(EtOAc/Hex,30-40% v/v), para a obtenção da β-hidroxiamida 34 (sólido branco; 1,25 g; 3,97 mmol; 66% de rendimento). P.F (159-160 ºC); [α]20 D= 88 (c= 0,56, CH2Cl2); RMN de 1_{H (400 MHz, CDCl} 3) δ: 9,04 (dd; J= 2,0; 0,7 Hz; 1H); 8,35 (dd; J= 8,1; 2,0 Hz; 1H); 8,25 (d; J=7,9 Hz; 1H); 8,16 (dd; J= 8,1; 0,7 Hz; 1H); 7,13-7,25 (m; 5H); 4,33- 4,28 (m; 1H); 3,91 (s; 3H); 3,74-3,72 (m; 1H); 3,68-3,74 (m; 1H); 2,95 (dd; J= 7,3; 2,7 Hz; 2H); 2,63 (t; J= 5,0 Hz; 1H). RMN de13_{C (100 MHz, P}_{δ: 165,1; 163,7; 152,6; 149,4;} 138,6; 137,5; 129,3; 128,7; 128,10; 126,7; 121,9; 64,2; 3,4; 52,7; 37,2; IV (ATR, cm-1_): 3349 (banda larga); 2939; 1718; 1649; 1526; 1438; 1116; 1090; 956; 744.

5.4.1.7. (S)- 6-((1-hidroxil-3-fenilpropan-2-il (carbamoil)nicotinato

de prop-2-in-1-ila (63)

Uma solução do diéster 62 (243 mg; 1 mmol; 1,1 Eq.), e (S)-fenilalaninol (138 mg; 0,91 mmol) em THF (3 mL) foi agitada a 50 ºC por 2 dias. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e lavado com uma solução saturada de NaCl (2x10mL). A fração orgânica foi secada com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida.

O produto foi purificado por coluna cromatográfica de sílica Flash (EtOAc/Hex 30-50% v/v), obtendo-se a β-hidroxiamida 63 (sólido branco; 222 mg; 0,56 mmol; 72% de rendimento). P.F. (117-119 ºC); [α]20_D= 80 (c= 1,58, CH₂_Cl₂_{); RMN de}1_{H (600 MHz,} CDCl3) δ: 9,07 (dd; J= 1,6 Hz; 1H); 8,40 (dd; J= 8,1; 2,0 Hz; 1H); 8,28 (d; J= 7,8 Hz; 1H); 8,18 (d; J= 8,1 Hz; 1H); 7,14-7,24 (m; 5 H); 4,90 (d; J= 2,4 Hz; 2H); 4,28-4,33 (m; 1H); 3,75 (dd; J= 11,3 Hz ; 3,7 Hz; 1H); 3,75 (dd; J= 11,1 Hz ; 5,3 Hz; 1H); 2,92- 2,98 (m; 2H); 2,57 (t; J= 12,5 Hz; 1H); 2,38 (sl; 1H); RMN de 13_{C (150 MHz, CDCl}₃₎_δ: 163,8; 163,4; 152,7; 149,3; 139,1; 137,5; 129,3; 128,7; 127,6; 126,7; 122,1; 76,9; 75,8; 64,1; 53,4; 53,1; 37,2; HRMS (ESI +): m/z: calculado para C19H19N2O4+ [M+H]+

339,1339, encontrado 339,1326; IV (ATR, cm-1_{): 3328 (banda larga); 3289; 2928;}

1730; 1653; 1529; 1093; 1274; 1110; 746; 640.

5.4.1.8. (S)-6-((1-hydroxil-3,3-dimetilbutan-2-

l)carbamoil))nicotinato de prop-2-il-1-ila (64)

A β-hidroxiamida 64 foi sintetizada a partir de 62 (800 mg; 3,3 mmol) e purificada segundo o mesmo procedimento mostrado em 5.4.1.7, levando à formação do composto 25 (sólido branco; 562 mg; 1,85 mmol; 56% de rendimento). P.F. (129- 132 ºC); [α]20_D= 6 (c= 2,07 CH₂_Cl₂_{); RMN de}1_{H (400 MHz, CDCl}₃₎_{δ: 9,11 (d; J= 1,5} Hz; 1H); 8,39 (dd; J= 8,1 Hz; 2,0 Hz; 1H); 8,26 (d; J= 8,1 Hz; 1H); 8,19 (d; J= 8,1 Hz; 1H); 4,95 (d; J=2,4 Hz; 2H); 3,94-4,02 (m; 1H); 3,67 (dd; J= 10,9 ; 7,8 Hz; 1H); 3,0 (s; 1H); 2,57 (t; J= 2,4 Hz; 1H); 1,01 (s, 9H); RMN de 13_{C (100 MHz, CDCl} 3) δ: 164,2; 163,8; 152,9; 149,5; 138,8; 127,4; 122,1; 77,0; 75,6; 62,9; 60,3; 53,1; 33,9; 27,0; HRMS (ESI +) m/z: calculado para C16H11N2O4+ [M+H]+ 305,1496, encontrado

305,1498; IV (ATR, cm-1_{): 3306 (banda larga); 3276; 2954; 1724; 1652; 1542; 1363;}

1272; 1108; 1091; 743; 681.

5.4.1.9. (S)-6-(4-(tercbutil)-4,5-dihidrocazol-2-ila)nicotinato

de

metila (37)

Procedimento 1: Ciclização usando TsCl e DBU

O β-amidoálcool 36 (527 mg; 1.89 mmol), e DMAP (23 mg; 0,19 mmol; 0,1 Eq.) foram dissolvidos em DCM (6,3 mL). Na sequência, adicionou-se Et3N (1,2 mL;

8,63mmol; 4,4 Eq.) e uma solução de TsCl (718 mg; 3,78 mmol; 2 Eq.) em DCM (3,1 mL). A mistura foi mantida a temperatura ambiente por 5 h. A solução resultante foi diluída em água (10 mL), e extraída com em DCM (3x10 mL). A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaCl (20 mL) e secada com Na2SO4, o solvente

evaporado sob pressão reduzida e secada sob vácuo. O intermediário tosilato foi utilizado sem purificação adicional na próxima etapa.

Em uma solução do tosilato em THF (95 mL) foi adicionado DBU (1,25 mL; 8,32 mmol; 4,4 Eq.), e a mistura reacional foi aquecida a 50ºC durante 24 h. Terminada a reação, o sistema foi lavado com água (30 mL) e com uma solução saturada de NaHCO3 (30 mL). O produto foi extraído em DCM (4x20 mL). A fase orgânica foi

secada com Na2SO4, e evaporada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por

cromatografia Flash (SiO2) (EtOAc/Hex 55:45 v/v), levando à obtenção do produto 37

(sólido branco; 269 mg; 1,01 mmol; 268 mg; 1,02 mmol; 54 % de rendimento)

Uma solução da β-hidroxiamida 36 (280 mg; 1 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionada em um balão e resfriada até 78 ºC. Depois de 5 minutos foi adicionado DAST lentamente (528 µL; 4,4 mmol; 4,4 Eq.) e a solução foi mantida sob agitação por 2 horas. Na sequência, foi adicionado K2CO3 anidro (553 mg; 4,4 mmol; 4,4 Eq.)

e o sistema foi mantido sob agitação por mais 1 hora. Posteriormente, o sistema foi agitado a temperatura ambiente por 20 minutos, e foi colocado em um funil de decantação com água (20 mL) e DCM (20 mL) e a fase orgânica separada. O produto foi extraída da fase aquosa com DCM (3x30 mL) e juntado à fase orgânica. Em seguida, a fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (30 mL) e uma

solução saturada de NaCl (30 mL), secada com Na2SO4 anidro e evaporada sob

pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia Flash (SiO2) (EtOAc: Hex

4:6 v/v), levando à obtenção do produto 37 (sólido branco; 216 mg; 0,82 mmol; 82 % de rendimento). P.F (140-143 ºC); [α]20 D= 22 (c= 2,92, CH2Cl2); Reportado na literatura: [α]20_D= 64 (c= 1, CH₂_Cl₂_{); RMN de}1_{H (500 MHz, CDCl}₃₎_{δ: 9,26 (d; J= 1,5} Hz; 1H); 8.36 (dd; J= 8,2; 2,1 Hz; 1H); 8,16 (d; J= 8,2; 1H); 4,47 (dd; J= 8,9 Hz; 10,1 Hz; 1H); 4,33 (dd; J= 8,7 Hz; 1H); 4,14 (dd; J= 8,6 Hz; 10,1 Hz; 1H); 3,97 (s; 3 H); 0,97 (s; 9 H); RMN de 13_{C (125 MHz, CDCl} 3) δ: 165,2; 161,9; 150,8; 150,2; 137,7; 127,3; 123,6; 76,8; 69,5; 52,6; 34,0; 26,0 (3C); IV (ATR, cm-1_{): 2954; 2905; 2868; 1724; 1640;} 1478; 1277; 1098; 737; 640.

5.4.1.10. (S)-6-(4-(benzil)-4,5-dihidrocazol-2-il)nicotinato de metila

(30)

Procedimento1: Ciclização com TsCl e DBU

A oxazolina 30 (sólido branco; 16 mg; 0,05 mmol; <10% de rendimento) foi sintetizada a partir de 34 (157 mg; 0,5 mmol; 1 Eq.) segundo o procedimento para ciclização mostrado em 5.1.9 (procedimento 1).

Procedimento 2: Ciclização com DAST

A oxazolina 30 (sólido branco; 216 mg; 0,82 mmol; 82% de rendimento) foi sintetizada a partir de 34 (314 mg; 1 mmol; 1 Eq.) segundo o procedimento para ciclização mostrado em 5.4.1.9 (procedimento 2).

Procedimento 2: Ciclização com cloreto de tionila e hidreto de sódio

Em um balão seco e sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado 34 (157 mg; 0,5 mmol) e tolueno anidro (1,8 mL). O sistema foi mantido a 60 ºC por 20 min. Em seguida, cloreto de tionila (73 µL; 1 mmol; 2 Eq.) foi adicionado gota-a-gota e a solução foi agitada por 90 min. Ao fim da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o cloridrato 59 obtido como o cloridrato e utilizado sem purificação adicional. Na sequência, em um balão seco e sob atmosfera de nitrogênio, foram adicionados NaH 60% em óleo mineral (101,2 mg; 2,53 mmol; 5,06 Eq.) e THF anidro e colocados em um banho de gelo e água. O cloroidrato 59 foi adicionado sob a suspensão lentamente e deixado sob agitação por 4 horas. Após o término da reação, a mistura reacional foi passada por uma coluna filtrante de sílica Flash (SIO2) (AcOEt) e o solvente foi

evaporado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia Flash (SiO2) (EtOAc/Hex 6:4 v/v), levando à obtenção da oxazolina 30 (sólido branco; 101

mg; 0,39 mmol; 78%). [α]20

D= 71 (c= 1,25, CH2Cl2); RMN de 1H (600MHz, CDCl3) δ:

9,21 (d; J= 1,0 Hz; 1H); 8,32 (dd; J= 8,2 Hz; 2,1 Hz; 1H); 8,07 (d; J= 8.2 Hz; 1H); 7,15- 7,26 (m; 5H); 4,61-4,63 (m; 1 H); 4,41 (dd; J= 8,7 Hz 1H); 4,19 (dd; J=8,22 Hz; 1H); 3,91 (s; 3 H); 3,23 (dd; J= 13,8; 5,1 Hz; 1H); 2,71 (dd; J= 13,9 Hz; 8,9 Hz, 1H); RMN

de 13_{C (150 MHz, CDCl} 3) δ: 165,2; 162,6; 150,8; 149,9; 137,86; 137,6; 129,2 (2C); 128,7 (2C); 127,4; 126,7; 123,6; 72,7; 68,3; 52,6; 41,6; IV (ATR, cm-1_{): 3069; 2927;} 2898; 1718; 1634; 1593; 1274; 1116; 734; 697.

5.4.1.11. (S)-6-(4-benzil-4,5-dihidrooxazol-2-ila)nicotinato de prop-

2-in-1-ila (60)

A oxazolina 60 (sólido branco; 104 mg; 0,32 mmol; 88% de rendimento) foi sintetizada a partir de 63 (124,6 mg; 0,37 mmol; 1 Eq.) segundo o procedimento de ciclização mostrado em 5.4.1.9 (procedimento 2). P.F. (73,675,8 ºC); [α]20

D= 30 (c= 1,03, CH2Cl2); RMN de 1H (500 MHz, CDCl3); δ: 9,33 (d; J= 2 Hz; 1H); 8.44 (dd; J= 8,2 Hz; 2,2 Hz; 1H); 8,17 (d; J= 8.2 Hz; 1H); 7,26-7,36 (m; 5H); 5,0 (d; J= 2,5 Hz; 2H); 4,69-4,76 (m; 1H); 4,51 (dd; J=8,7 Hz; 1H); 4,29 (dd; J= 8,2 Hz; 1H); 3,33 ( dd; J= 13,8; 5,2 Hz; 1H); 2,82 (dd; J= 13,8; 8,8 Hz; 1H); 2,59 (t; J= 2,4 Hz; 1H) RMN de13_{C (125} MHz, CDCl3) δ: 164,0; 162,5; 151,0; 150,3; 138,1; 137,5; 129,3; 128,7; 126,8; 126,7;

123,6; 76,9; 75,7; 72,8; 68,3; 53,5; 53,1; 41,6; HRMS (ESI +) m/z: calculado para C19H17N2O3+ [M+H]+ 321,1234, encontrado 321,1226; IV (ATR, cm-1): 3281;

2991;1720; 1632; 1593; 1449; 1262; 1107; 1023; 1107; 1023; 957;792.

5.4.1.12. (S)- 6-(4-(tercbutil)-4,5-dihidrocazol-2-ila)nicotinato de

prop-2-in-1-ila (65)

A oxazolina 65 (sólido branco; 940 mg; 3,27 mmol; 82% de rendimento) foi sintetizada a partir de 64 (1,22g; 4 mmol; 1 Eq.) segundo o procedimento de ciclização mostrado em 5.1.9 (procedimento 2). P.F. (78,282,6 ºC); [α]20_D₌67 (c=

3,99, CH2Cl2); RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 9,27 (dd; J= 2,1 Hz; 0,7 Hz; 1H); 8,37 (dd; J= 8,2 Hz; 2,1 Hz; 1H); 8,15 (dd; J= 8.2 Hz; 0,7 Hz; 1H); 4,95 (d; J= 2,5 Hz; 2H); 4,45 (dd; J= 8,8 Hz; 10,3 Hz; 1H); 4,31 (t; J= 8,7 Hz; 1H); 4,13 (dd; J= 10,3 Hz; 8,2 Hz; 1H); 2,54 (t; 2,5 Hz; 1H); 0,96 (s; 9H) RMN de13_{C (125 MHz, CDCl} 3) δ: 164,1; 161,9; 151,0; 150,6; 138,0; 126,7; 123,7; 77,1; 76,8; 75,8; 69,7; 53,1;34,1; 26,0; HRMS (ESI +) m/z: calculado para C16H19N2O3+ [M+H]+ 287,1390, encontrado 287,1391; IV (ATR,

cm-1 _{): 3276; 2954; 1724; 1652; 1596; 1542; 1272; 1108; 1091; 681; 743.}

5.4.1.13. Ácido

(S)-(4-(tercbutil)-4,5-dihidrooxazol-2-il)nicotínico

(56)

A uma solução da oxazolina 37 (78,7 mg; 0,3 mmol) em MeOH/THF 1:2 (3 mL) foi adicionada uma solução de LiOH 2N (0,3 mL; 0,6 mmol, 2 Eq.) e foi deixado sob agitação por 1 hora. Terminada a reação, a mistura reacional foi evaporada, e resíduo obtido dissolvido em água (2 mL). Em seguida, foi adicionada uma solução de HCl 1M (0,6 mL; 0,6 mmol; 2 Eq.) gota-a-gota e a mistura extraída com EtOAc (3x10 mL). P.F. (178182,3 ºC); [α]20

D= 33 (c= 1,26, CH3OH); RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ:

9,12 (dd; J= 1,5 Hz; 1H); 8,38 (dd; J= 8,1 Hz; 1,7 Hz; 1H); 8,13 (dd; J= 8,2 Hz; 1H); 4,45 (dd; J= 9,9 Hz; 9,2Hz; 1H); 4,31 (t; 8,5 Hz; 1H); 4,11 (dd; J= 9.8 Hz; 8,9 Hz; 1H); 3,38 (sl; 1H); 0,91 (s; 9H); RMN de 13_{C (125 MHz, d}₆_-DMSO)_{δ: 165,7; 161,4; 150,1;}

149,4; 137,9; 128,0; 123,7; 75,7, 68,8; 33,6; 25,6; HRMS (ESI +) m/z: calculado para C13H17N2O3+ [M+H]+ 249,1234, encontrado 249,1240; IV (ATR, cm-1): 3500-2000

5.4.1.14. Ácido

(S)-(4-(benzil)-4,5-dihidrooxazol-2-il)nicotínico

(35)

A ácido 35 (sólido branco; 43 mg; 0,16 mmol; 78% de rendimento) foi sintetizada segundo o procedimento de hidrólise de 30 (59 mg; 0,2 mmol; 1Eq.) mostrado em 5.1.13. P.F (138-140 ºC); [α]20_D₌25 (c= 0,58, CH₃_{OH); Reportado na}

literatura: [α]20_D= 22,0 (c= 0,5, CH₃_{OH); RMN de}1_{H (600 MHz, d}₄_-MeOD)_{δ: 9,18 (dd;} J= 1,4 Hz; 1H); 8,47 (dd; J= 8,2 Hz; 2,1 Hz; 1H); 8,10 (dd; J= 8,1Hz; 1H); 7,28-7,29 (m;4H); 7,19-7,22 (m;1H); 4,69-4,75 (m; 1H); 4,54 (dd; J= 9,5 Hz; 8,7 Hz; 1H); 4,32 (dd; J= 8,3 Hz; 7,7 Hz; 1H); 3,14 (dd; J= 13,8 Hz; 5,7 Hz; 1H); 2,90 (dd; J= 13,8 Hz; 7,5 Hz; 1H); RMN de 13_{C (150 MHz, d}₄_-MeOD)_{δ: 167,3; 164,4; 151,6; 150,1; 139,7;} 138,6; 130,6 (2C); 130,4; 129,5 (2C); 127,7; 124,9; 73,7; 68,9; 42,0; IV (ATR, cm-1_): 3500-2000 (banda longa); 3063; 2924; 2853; 1697; 1267; 1090; 961; 740; 699.

5.4.1.15. (S)-6-(4-benzil-4,5-dihidrooxazol-2-yl)nicotinato

de

(1-

benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metila (67)

Sob um balão seco foram colocados acetonitrila anidra (2,5 mL) e borbulhada com nitrogênio, o composto 60 (81 mg; 0,25 mmol), a azida de benzila (35 µL; 0,11 mmol; 1,1 Eq.), DIPEA anidra (44 µL; 1 mmol; 1Eq.) e CuI em quantidade catalítica (4,81 mg; 0,03 mmol; 0,01 Eq.), e o sistema foi deixado sob agitação a temperatura ambiente por um dia. Terminada a reação a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida e o produto 69 e o residuo foi purificada cromatografia Flash (SiO2)

mmol; 93% de rendimento). P.F. (149150 ºC); [α]20_D= 11 (c= 1,99, CH₂_Cl₂_{); RMN} de 1_{H (500 MHz, CDCl} 3) δ: 9,24 (d; J= 1,5 Hz; 1H); 8,36 (dd; J= 8,2 Hz; 2,1 Hz; 1H); 8,11 (d; J= 8,2 Hz; 1H); 7,62 (s; 1H); 7,36-7,39 (m; 3H); 7,27-7,32 (m; 4H); 7,21-7,25 (m; 3H); 5,54 (s; 2H); 5,49 (s; 2H); 4,65-4,71 (m; 2H); 4,69-4,76 (m; 1H); 4,47 (dd; J= 9,3 Hz; 8,8 Hz; 1H); 4,24 (dd; J= 8,3 Hz; 8,1 Hz; 1H); 3,29 ( dd; J= 13,8 Hz; 5,2 Hz; 1H); 2,79 (dd; J= 13,8 Hz; 8,8 Hz; 1H); RMN de 13_{C (125 MHz, CDCl}₃₎_{δ: 164,6;} 162,6; 151,0; 150,2; 142,7; 138,0; 137,6; 134,4; 129,3; 129,0; 128,7;128,3; 127,1; 126,8; 124,1; 123,6; 72,8; 68,4; 58,7; 54,4; 41,6; HRMS (ESI +) m/z: calculado para C26H24N5O3+ [M+H]+ 454,1874, encontrado 454,1872; IV (ATR, cm-1): 3024; 2905;

2926; 1713; 1639; 1598; 1393; 1266; 1108; 1020; 800.

No documento Preparação de ligantes piridina-oxazolina (PyOx) imobilizados e sua avaliação na reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva (páginas 100-113)