S ÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO ESTRUTURAL DE 2’ HIDROXI ( CALCONAS E CINAMILIDENOACETOFENONAS )

As (E)-2’-hidroxicalconas são compostos do tipo flavonoide de cadeia aberta em que os dois anéis aromáticos estão unidos por um sistema carbonílico ,-insaturado (estrutura do tipo C6-C3-C6, Figura 6A). As (E,E)-2’-hidroxicinamilidenoacetofenonas são

compostos análogos às calconas, sendo constituídas por dois anéis aromáticos ligados através de um sistema carbonílico ,,,-di-insaturado (Figura 6A). Estes compostos apresentam um sistema de numeração característico, isto é, o anel A é numerado de 1’ a 6’ e o anel B de 1 a 6 (Figura 6A).

Figura 6A. Estrutura e sistema de numeração de (E)-2’-hidroxicalconas e (E,E)-2’-hidroxicinamilidenoacetofenonas.

Estes dois grupos de cetonas insaturadas têm sido largamente utilizados como compostos de partida em diversas transformações sintéticas.74-79

2.2.1. Síntese de 2’-hidroxi(calconas e cinamilidenoacetofenonas)

A metodologia utilizada para a síntese das 2’-hidroxi(calconas e cinamilidenoacetofenonas) descritas neste trabalho consistiu na condensação aldólica, catalisada por uma base, de 2’-hidroxiacetofenonas e benzaldeídos ou cinamaldeídos, adequadamente substituídos.

Na síntese das 2’-hidroxicalconas 52A testaram-se várias bases, nomeadamente hidróxido de sódio,80 _{hidreto de sódio,}72 _{hidróxido de potássio e LDA, com o intuito de}

encontrar as melhores condições de reação. Estas foram alcançadas em solução metanólica de hidróxido de sódio (20 equiv), a refluxo durante seis dias (para o derivado

52Aa) e três dias (para o derivado 52Ab). A síntese do derivado 52Ab foi mais eficiente

do que a do derivado 52Aa, na medida em que este foi obtido em menor tempo de reação e apenas foi necessária a utilização de um ligeiro excesso do benzaldeído 51Ab (1,1 equiv) comparativamente com 1,6 equiv de benzaldeído 51Aa. Sob as referidas condições de reação, as 2’-hidroxicalconas 52A foram obtidas em bons rendimentos (66-76%) (Esquema 15A).

Esquema 15A

Relativamente à preparação das 2’-hidroxicinamilidenoacetofenonas 58A, inicialmente testaram-se as condições que originaram melhores resultados na síntese das 2’- hidroxicalconas 52A. Assim, adicionou-se 1,6 equiv do 3,4-dimetoxicinamaldeído

(57Aa) a uma solução metanólica da 3’,4’-bis(benziloxi)-2’-hidroxiacetofenona (50Aa) com hidróxido de sódio (20 equiv) e deixou-se a mistura de reação em refluxo durante 23 horas. Obteve-se um sólido castanho alaranjado, o qual foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa usando diclorometano como eluente. Isolaram-se duas frações correspondentes a duas manchas coloridas com valores de Rf muito próximos. Por RMN de 1H verificou-se que em ambas as frações existia uma

mistura da 2’-hidroxicinamilidenoacetofenona desejada com a correspondente 2’- hidroxicalcona 52Aa. A formação desta 2’-hidroxicalcona deve-se ao facto do cinamaldeído 57Aa sofrer uma reação retroaldólica na presença de hidróxido de sódio como é mostrado no Esquema 16A. Estes resultados foram confirmados pela presença no espectro de RMN de 1_{H de uma das frações obtidas, onde a 2’-hidroxicalcona 52Aa}

é o produto maioritário, de dois dupletos a  7,43 e 7,86 ppm correspondentes à ressonância dos protões H- e H-, respetivamente, em configuração trans (3_{J- ~ 15}

Hz), do sistema carbonílico ,-insaturado característico das (E)-2’-hidroxicalconas.

Esquema 16A. Reação retroaldólica do cinamaldeído 57Aa na presença de hidróxido de sódio e

consequente formação da 2’-hidroxicalcona 52Aa.

Para evitar ou minimizar a decomposição do cinamaldeído, testou-se esta reação em condições mais suaves na presença de outra base, a bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS). Esta base tem sido usada no nosso grupo de investigação para sintetizar - dicetonas através de uma condensação de Claisen entre 2’-hidroxiacetofenonas e cloretos de aroílo.81 _{As melhores condições de reação encontradas para a preparação}

das 2’-hidroxicinamilidenoacetofenonas 58A estão representadas no Esquema 17A, tendo-se obtido estes compostos em rendimentos baixos a moderados (25-54%). Com o intuito de melhorar os rendimentos obtidos alterou-se o solvente para tolueno e aumentou-se a temperatura de reação para 90 °C, no entanto, obteve-se a 2’- hidroxicinamilidenoacetofenona 58Aa em pior rendimento (23%) e observou-se novamente a formação de benzaldeído resultante da decomposição do cinamaldeído (devido provavelmente à presença de água no meio reacional, uma vez que o tolueno poderia não estar completamente seco). Efetuando esta reação à temperatura

ambiente, obteve-se o composto 58Aa em 51% de rendimento usando um grande excesso de cinamaldeído (aproximadamente 4 equiv). Quando se utilizou uma quantidade equimolar de 2’-hidroxiacetofenona 50Aa e cinamaldeído 57Aa, o rendimento de 58Aa baixou para 19%.

Esquema 17A

2.2.2. Caracterização estrutural de 2’-hidroxi(calconas e cinamilidenoacetofenonas)

As principais características dos espectros de RMN de 1_{H das 2’-hidroxi(calconas e}

cinamilidenoacetofenonas) são os sinais correspondentes às ressonâncias dos protões vinílicos dos seus sistemas carbonílicos ,- e ,,,-insaturados.

Assim, nos espectros de RMN de 1_{H das 2’-hidroxicalconas 52A destacam-se dois}

dupletos a  7,35-7,43 e 7,78-7,86 ppm correspondentes à ressonância dos protões vinílicos H- e H-, respetivamente. O elevado valor da constante de acoplamento 3_J

-

~ 15 Hz destes protões confirma a configuração trans do sistema vinílico.

Quanto às 2’-hidroxicinamilidenoacetofenonas 58A, os seus espectros de RMN de 1_H

são caracterizados por:

 O protão H- surge a  7,09-7,10 ppm como um dupleto com 3_J

- 14,6-14,7 Hz;

 O protão H- surge a  7,66-7,69 ppm como um duplo dupleto com constantes de acoplamento 3_{J- 14,6-14,7 Hz e} 3_{J- 10,4 Hz;}

 O protão H- surge a  6,81-6,98 ppm como um multipleto. Não foi possível calcular as constantes de acoplamento deste sinal, uma vez que nesta região do espectro surgem muitos sinais sobrepostos, o que provocou uma distorção nos desvios químicos deste sinal, afetando consequentemente as suas contantes de acoplamento;

 O protão H- surge a  7,01 ppm como um dupleto com 3_J

- 15,5 Hz para o derivado

A estereoquímica destes compostos 58A foi estabelecida como trans-s-trans através de experiências de NOESY. Foi possível observar proximidade espacial entre os seguintes protões: H-6’ ↔ H- ↔ H- ↔ H-2,6 e também H- ↔ H- ↔ H-2,6 (Figura 7A).

Outra característica importante dos espectros de RMN de 1_{H destas cetonas insaturadas}

52A e 58A é um singuleto a elevados valores de frequência ( 13,29-13,40 ppm)

correspondente à ressonância do protão 2’-OH. Este protão surge a elevados valores de frequência, devido à ligação de hidrogénio intramolecular com o grupo carbonilo.

Figura 7A. Efeitos NOE observados no espectro de NOESY das 2’-hidroxicinamilidenoacetofenonas 58A.

2.3. S

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