A partir da classificação, foi obtido o gráfico de escore de severidade. Os grupos C e RE não apresentam ON. Já o grupo BF apresentou predominância por maiores escores (3), no entanto, não se obteve diferença estatística com o grupo BFRS (FIGURA 19).
FIGURA 19: Escore de severidade de ONM. Teste de Kruskal wallis e pós teste de Dumm's.
6 DISCUSSÃO
Os Bifosfonatos possuem grande quantidade de indicações, por isso é provável que o cirurgião dentista se depare com pacientes que utilizam/utilizaram esse medicamento140. Seu principal efeito adverso é a osteonecrose dos maxilares, uma
condição desafiadora que não possui protocolo de tratamento completamente definido, o que justifica a realização desta pesquisa.
Neste trabalho, a indução da ONM foi baseada no estudo de Córdova et al. (2016) por sua equivalência em humanos. O protocolo terapêutico é semelhante à dose da droga utilizada no tratamento de mieloma múltiplo, de 4 anos de duração, em um adulto com 70 kg143. Para o estabelecimento da ONM, foi realizada a exodontia,
visto que esse efeito adverso geralmente se estabelece devido a fatores de risco na região bucomaxilofacial, sendo a extração dentária o fator odontológico mais relatado54. Com o modelo de indução da osteonecrose fundamentado na literatura,
optamos por esse procedimento cirúrgico45.
Em uma revisão de Guyton em 2006, constatou-se efeitos relacionados a experiências com altas doses de estatina, como: lesão hepática, doenças renais e danos aos tecidos musculares144. Entretanto, no presente estudo, a dose utilizada de
Rosuvastatina foi de 3,2 mg/kg/dia por 8 semanas. Em um estudo onde foi administrado Rosuvastatina 20 mg/kg/dia por 14 dias, em ratos com periodontite induzida experimentalmente, não foram observadas complicações relacionadas com a droga145.
Em relação à angiogênese e fluxometria sanguínea, os grupos C e RS apresentaram maiores valores, sem diferença estatística entre si. Já no grupo BFRS, observou-se maior quantidade de vasos sanguíneos e fluxometria sanguínea, comparado com o grupo BF. Kun et al. (2018) constatou que os BFs diminuem a vascularização, densidade dos microvasos, células endoteliais circulantes e angiogênese, devido ao menor VEGF155. Em contrapartida, estudos mostram que a
RS pode estimular as células progenitoras endoteliais e aumentar o VEGF114,115,116,117.
Estes fenômenos estão em concordância com os achados deste estudo. A deficiência de vascularização local compromete o tecido ósseo e contribui para o
41
desenvolvimento da osteonecrose. No entanto, Heras Rincon et al. (2007) não atribui esse evento sanguíneo a essa condição156.
Na análise histológica da ONM, os grupos C e RS não apresentaram essa condição. Em contrapartida, foram observadas extensas áreas de lacunas vazias adjuntas (sem osteócitos) em 100% dos casos no grupo BF. Ainda que sob diferente protocolo terapêutico, achados semelhantes foram encontrados no estudo de Kolpakova e colaboradores em 2017147. Nesse trabalho, foi observado necrose óssea
histológica nos animais tratados com ácido zoledrônico e reparo ósseo normal no grupo controle. No grupo BFRS, a incidência da ONM foi reduzida, porém ainda observada na maioria dos animais (75%). A Rosuvastatina possui efeitos positivos no tecido ósseo89,90, observado no aumento no preenchimento de defeitos ósseos da
doença periodontal, melhora na regeneração de fraturas mandibulares e defeitos de calvária119,148,149. No entanto, estes efeitos não foram suficientes para prevenir a
osteonecrose. A administração concomitante de Rosuvastina e ácido zoledrônico foi observada em um estudo de prevenção da resposta de fase aguda, onde apesar de sua resposta a inflamação, a RS em baixas doses não pode prevenir essa condição, demonstrando a alta potência dos BFs152. Além disso, a literatura demonstra a ação
da Rosuvastatina na inibição da osteoclastogênese, podendo ser coadjuvante à diminuição da reabsorção óssea induzida pelos BFs, reduzindo ainda mais a renovação desse tecido91,153.
No momento transcirúrgico da extração dentária, algumas raízes foram fraturadas e puderam ser visualizadas pela análise radiográfica, de forma semelhante em todos os grupos. Esta dificuldade foi também observada por Silva et al. (2015)146,
dessa forma, podemos avaliar o processo de reparo por meio do exame imaginológico, excluindo raízes residuais. Em relação ao reparo ósseo, os grupos C e RS apresentaram cicatrização gradual normal. No grupo BF foi observado o dobro de animais com sequestros ósseos (80%), em comparação com o grupo BFRS (40%). Essas alterações radiográficas são características do osso necrótico135. Portanto, os
resultados obtidos podem ser devido aos efeitos pleitrópicos das estatinas. Chang et al. (2012) observou o aumento da osteogênese a partir da combinação de estatina com fator de crescimento, na osteonecrose induzida pelo calor. Estudos concluíram que as estatinas podem auxiliar na prevenção da osteonecrose avascular e a
relacionada à glicocorticoides, porém a etiopatogenia das osteonecroses são distintas150,151,154.
Para análise da ONM clínica, observou-se cicatrização normal nos grupos C e RS. Com isso, observou-se que o grupo C e o RS mantiveram parâmetros semelhantes em todas as análises, demonstrando a segurança do fármaco em relação ao reparo ósseo após exodontias. Sezavar et al. (2018) observou aumento de osso em alvéolos dentários extraídos após preenchimento com estatinas e colágeno, porém sem diferença estatística141. Já o grupo BF apresentou-se com mais casos de
exposição óssea (80%) comparado com o grupo BFRS (40%). Ruggiero et al. (2014) propõe que em menores estágios da osteonecrose, a exposição de osso necrótico pode não ser observada, apenas alterações radiográficas e sintomatologia inespecífica local7.
Como uma condição que afeta a qualidade de vida dos pacientes7,60, Ruggiero
et al. (2014) apresentou estágios e estratégias de tratamento para ONM em humanos. Devido a isso, nosso grupo de pesquisa propôs uma tabela de severidade desse efeito adverso, destinada aos animais, sendo que menores escores levam a abordagens mais conservadoras. Entretanto, apesar de escores mais baixos no grupo BFRS, não se obteve diferença estatística com o grupo BF, portanto, nessa dose e posologia, a Rosuvastatina não interferiu na severidade da ONM.
Dentro das limitações deste trabalho, foi alcançado o modelo de osteonecrose induzida por Bifosfonatos, assim como observado em Córdova et al.45(2016). A
terapêutica da ONM ainda não está consolidada, portanto a prevenção é fundamental para se evitar essa condição potencialmente debilitante. No entanto, apesar da redução da incidência e severidade da ONM, a Rosuvastatina não interferiu significativamente nessa condição. Apesar disso, foi observado no grupo BFRS o aumento de vasos e fluxometria sanguínea, comparados com o grupo BF, necessários para o reparo ósseo local e distribuição de drogas utilizadas na terapia da ONM. Novos estudos devem ser realizados para compreender a ação desse fármaco, em diferentes doses, no metabolismo do tecido ósseo e de vasos sanguíneos.
43
7 CONCLUSÃO
Dessa forma, os resultados demonstram que apesar da tendência a redução na incidência e severidade da osteonecrose da mandíbula induzida por Bifosfonatos, a Rosuvastatina não pode prevenir essa condição. No entanto, o grupo tratado com esse fármaco, apresentou efeitos benéficos ao tecido ósseo, por meio do aumento dos vasos e fluxometria sanguínea local.
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